Verwaltungsgericht Köln, 7. Kammer — 7 K 3616/15

Mit Schreiben vom 11.12.2012 beantragte das Regierungspräsidium Darmstadt beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), gemäß § 21 Abs. 4 des Arzneimittelgesetzes (AMG) über die Einstufung der von der Klägerin in den Verkehr gebrachten Präparate “B. ® Halstabletten zuckerfrei“ und „B. Halstabletten zuckerfrei Kirsche“ zu entscheiden. Diese werden als Medizinprodukte der Klasse I vertrieben. Nach der zugrunde liegenden klinischen Bewertung der Fa. N. enthält eine Lutschtablette 0,1 % Polyhexanid, entsprechend 2,6 mg Polyhexanid. Als sonstige Bestandteile sind angegeben: „Isomeltitol, Sucralose, Menthol, Sternanisöl, Pfefferminzöl, Zitronensäure, natürlicher Farbstoff“. Unter „Zweckbestimmung und Anwendungsgebiete heißt es:

„Antiseptikum zur lokalen Anwendung in der Mundhöhle. U. B. Halstabletten zuckerfrei lindern Entzündungen der Rachenschleimhaut bakteriellen Ursprungs, die mit typischen Symptomen wie Halsschmerzen, Rötung oder Schwellung einhergehen, schnell und wirksam.“

Die Dosierung wird für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einer Lutschpastille alle 3-4 Stunden, die Tageshöchstdosis mit 6 Lutschpastillen angegeben. In der Zusammenfassung der klinischen Bewertung ist u.a. ausgeführt:

„... Polyhexanid zeichnet sich durch ein breites antimikrobielles Wirkspektrum aus, das gegen eine Vielzahl der typischen bakteriellen Erreger der Rachenschleimhaut gut bis sehr gut bakterizid ist. Deutlich geringer ist jedoch die Wirksamkeit gegen Viren und Sporen.

Aufgrund seiner molekularen Struktur wirkt Polyhexanid nach heutigem Wissensstand selektiv nur auf die Bakterienzellwand, die sich bezüglich ihres molekularen Zellwandsaufbaus von humanen Zellen deutlich unterscheidet. Aufgrund dieser selektiven Wirksamkeit erfolgt keine Resorption von Polyhexanid im menschlichen Organismus.

Die experimentell in vitro nachgewiesenen zellproliferativen Effekte traten nur in einem Niedrigdosis Bereich auf, der für das hier zu bewertende Medizinprodukt nicht relevant ist. In Polyhexanidkonzentrationen von 0,08 % und mehr konnten keine wachstumsfördernden Effekte mehr nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse sind kongruent zu den mit U1. B. Halstabletten zuckerfrei durchgeführten Untersuchungen, die ebenfalls keine zellproliferativen Eigenschaften für das Präparat zeigten.

In den klinischen Untersuchungen zu anderen Indikationen bzw. Anwendungsbereichen (Wundversorgung, Mundspüllösung) zeichneten sich die applizierten Polyhexanid-Präparate durch eine starke keimreduzierende Wirkung bei hoher Gewebetoleranz aus und wurden als sehr wirksam und gut verträglich bewertet. ...“

Auf Veranlassung des BfArM nahm die Klägerin mit Schreiben vom 14.02.2013 zum Antrag Stellung. Das Produkt sei kein Funktionsarzneimittel. Die Hauptwirkung des Präparats sei physikalisch. Aus diesem Grunde handele es sich um ein Medizinprodukt. Die Klägerin verwies in diesem Zusammenhang auf vergleichbar wirkende Produkte, z.B. Mundspüllösungen und Präparate zur Wunddesinfektion mit Polyhexanid. Die Klägerin legte zwei Sachverständigengutachten vor, ein Gutachten von Prof. Dr. U2. K. /N. „Physikalischer Wirkmechanismus des Wirkstoffs Polyhexanid“ und ein weiteres Gutachten von Dr. M. /H. vom 10.08.2012 „Gutachterliche Stellungnahme zur Einstufung, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von B. ® Halstabletten zuckerfrei“. Hiernach erziele der Stoff seine Wirkung ausschließlich auf physikalischem bzw. physikalisch-chemischem Wege. Die Klägerin zitierte u.a. aus dem Gutachten M. , wonach das Polymer Polyhexanid in kationischer Form vorliege. Daher interagiere es mit den negativ geladenen Phospholipiden, die für die Bakterienmembran charakteristisch seien. Polyhexanid lagere sich an diese an und destabilisiere sie. Studien hätte gezeigt, dass Polyhexanid die cytoplasmatische Membran der Mikroorganismen aufgrund der Anheftung verändere. In der Folge werde die Membranpermeabilität erhöht und es komme zur Lyse [1] der Bakterienzelle. Es handele sich um eine unspezifische Wirkung, mit der sich Polyhexanid grundsätzlich von selektiven Antibiotika, wie z.B. Penicillin G, das irreversibel an ein bestimmtes Bakterienenzym binde, unterscheide. In den Stoffwechsel des Bakteriums werde nicht eingriffen. Aufgrund der entgegengesetzten Ladungen lagere sich Polyhexanid an die Bakterienmembran an und fixiere durch elektrostatische Wechselwirkung die Phospholipide auf der Membran. Die Membran werde gestört, was zur Ruptur der Membran und damit zur Zerstörung des Bakteriums führe (Körber et al.). Es handele sich hierbei nicht um einen pharmakologischen, immunologischen oder metabolischen Vorgang.

Aus dem Dokument der Europäischen Kommission „Medical devices: Guidance document“ (MEDDEV 2.1/3 rev. 3), das rechtlich nicht verbindlich sei, ergebe sich nichts anderes. Dort werde zwar darauf hingewiesen, dass topische Antiseptika generell als Arzneimittel zu behandeln seien. Das vorliegende Präparat zähle jedoch nicht zu dieser Produktgruppe. Auch sei ein Vergleich mit Chlorhexidin nicht möglich. Die Einstufungsentscheidung habe vielmehr einzelfallabhängig zu erfolgen. Für das Vorliegen einer arzneilichen Wirkung sei die Behörde beweispflichtig. Nach der Rechtsprechung des BVerwG [2] gehe es nicht an, bestimmte Produkte „auf Verdacht“ den Arzneimitteln zuzuordnen. Dies entspreche auch der Rechtsprechung des Europäischen Gerichtshofes [3] . Nichts anderes ergebe sich aus der sog. Zweifelsfallregelung des Art. 2 Abs. 2 der RL 2001/83/EG, da für deren Anwendung positiv festgestellt sein müsse, dass es sich um ein Arzneimittel handele.

„U3. B. Halstabletten zuckerfrei“ sei auch kein Präsentationsarzneimittel. Die Klägerin setzte sich in diesem Zusammenhang mit der rechtlich umstrittenen Frage der Abgrenzung stofflicher Medizinprodukte von Präsentationsarzneimitteln auseinander und verwies darauf, dass die Hauptwirkung des Produkts keine arzneiliche sei. In diesem Fall könnten Medizinprodukte auch mit therapeutischen Zweckbestimmungen in den Verkehr gebracht werden, die denen eines Arzneimittels entsprächen.

Mit Bescheid vom 14.05.2014 stellte das BfArM fest, dass es sich bei „B. ® Halstabletten zuckerfrei“ um ein zulassungspflichtiges Arzneimittel handele. Es sei ein Funktionsarzneimittel. Polyhexanid sei ein polymeres Biguanid [4] , das unter physiologischen pH-Bedingungen als kationisches, antimikrobielles Agens wirke. Der Wirkungsmechanismus von Polyhexanid beruhe auf dessen unspezifischer, ladungsabhängiger Affinität zu phospholipidreichen Zellmembranen von Mikroorganismen, deren Oberflächenbeschaffenheit durch den Kontakt mit dem Wirkstoff verändert werde. Diese Wechselwirkung zwischen dem in Rede stehenden Stoff und einem zellulären Bestandteil entspreche der Definition einer pharmakologischen Wirkung des Leitlinienpapiers MEDDEV 2.1/3 rev. 3. So würde niemand die pharmakologische Wirkweise des Polypeptid-Antibiotikums Colistin (Polymyxin E) in Frage stellen. Colistin wirke als Kationendetergens bakterizid auf sich teilende und ruhende Erreger durch Störung der Struktur und Funktion der äußeren Membran und der Zytoplasmamembran gramnegativer Erreger. Folgte man den vorgelegten Gutachten, handelte es sich auch dabei um eine physikalische Reaktion und damit um ein Medizinprodukt. Arzneimittelwirkungen beruhten unabhängig vom Wirkort auf den Gesetzen der Chemie und Physik, wobei die meisten Wirkungen rezeptorvermittelt seien. Die Argumentation der Klägerin hätte zur Folge, dass eine Differenzierung zwischen pharmakologischen, metabolischen und immunologischen bei Arzneimitteln bzw. nicht-pharmakologischen, nicht-metabolischen und nicht-immunologischen bei Medizinprodukten hinfällig wäre, was nicht dem Willen des Gesetzgebers entspreche. Zudem handele es sich um ein Präsentationsarzneimittel. Es diene auslobungsgemäß der „Linderung akuter Reizungen bakteriellen Ursprungs in Hals und Rachen, die mit typischen Symptomen wie Halsschmerzen, Rötung oder Schwellung einhergehen“. Akute Pharyngitis, akute Tonsillitis, akute Laryngitis und Halsschmerzen seien gemäß ICD-10-Code J02.-, J03.-, J04.- und R07. als Krankheiten einzustufen.

Die Klägerin erhob hiergegen Widerspruch. Die Beklagte überdehne den Begriff der pharmakologischen Wirkung, indem sie jegliche Wechselwirkung zwischen einem Stoff und einem zellulären Bestandteil unabhängig von dessen tatsächlicher Wirkungsweise einbeziehe und so die Existenz stofflicher Medizinprodukte negiere. Der Begriff der pharmakologischen Wirkung erfasse nach seiner Definition in den behördlichen Leitlinien nur spezifisch wirkende Substanzen. Polyhexanid wirke dagegen unspezifisch und allein aufgrund einer Ladungsverschiebung. Mit Polymyxin E sei es nicht vergleichbar. Dieses werde in die Zellmembran integriert und habe deshalb weitere pharmakologische Wirkungen zur Folge. Auch die MEDDEV-Leitlinie beziehe sich mit der Formulierung

„Pharmacological means is understood as an interaction between the molecules of the substance in question and a cellular constituent, usually referred to as a receptor, …”

auf spezifisch wirkende Substanzen. Es komme auf das Verhältnis zwischen der aktiven Substanz und dem Rezeptor, d.h. einem Zielmolekül an. Dem entspreche das in der Definition der Arbeitsgruppe Medizinprodukte angesprochene „Schlüssel-Schloss-Prinzip“. Die vorgelegten Gutachten belegten, dass die Wirkung von Polyhexanid auf einer unspezifischen Ladungsverschiebung beruhe. Die Auffassung der Beklagten habe zur Folge, dass es praktisch keine stofflichen Medizinprodukte mehr gebe. Auch die mechanische Bindung durch einen Knochenzement stelle eine „Wechselwirkung“ im weitesten Sinne zwischen der Substanz und dem zellulären Bestandteil dar.

Mit Widerspruchsbescheid vom 27.05.2015 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Die Behörde wiederholte und vertiefte ihre Auffassung zur Eigenschaft als Funktionsarzneimittel. Eine pharmakologische Wirkung liege nicht nur dann vor, wenn es sich um eine Wechselwirkung zwischen der in Frage stehenden Substanz und einem Rezeptor handele, sondern auch dann, wenn die Wechselwirkung mit einem zellulären Bestandteil erfolge. Membranlipide seien zweifelsfrei solche zellulären Bestandteile. Die Formulierung der MEDDEV-Guideline trage der Tatsache Rechnung, dass es neben rezeptorvermittelten auch nicht rezeptorvermittelte Pharmawirkungen gebe. Dem entspreche auch die Definition der Arbeitsgruppe Medizinprodukte (AGMP) der für Medizinprodukte zuständigen Landesbehörden. [5] Mit Polymyxin E sei der streitbefangene Stoff durchaus vergleichbar, da sich der kationische Stoff dort ebenfalls durch elektrostatische Wechselwirkungen an die anionischen Lipopolysaccharide der Zellmembran anlagere. Derzeit seien in Deutschland über 20 Arzneimittel mit diesem Wirkstoff zugelassen. Die Erstreckung des Begriffs der pharmakologischen Wirkung auf unspezifische Wechselwirkungen bedeute keine Negierung der Existenz stofflicher Medizinprodukte. Beispielhaft sei auf Simeticon zu verweisen, das die Oberflächenspannung von Tensidlösungen senke und so die Schaumbildung im Gastrointestinaltrakt herabsetze und vorhandene Schäume durch den Abzug von Flüssigkeit verringere. Diese Wirkung sei rein physikalisch. Andere stoffliche Medizinprodukte mit rein physikalischer Wirkung seien Gleitgele, Ultraschallgele oder Spüllösungen.

Dessen ungeachtet handele es sich um ein Präsentationsarzneimittel. Der Klägerin sei es nicht gelungen, dessen nicht-pharmakologische Wirkung zu belegen.

Die Klägerin hat am 23.06.2015 Klage erhoben.

Sie bekräftigt ihre Auffassung, dass die Hauptwirkung des Produkts keine pharmakologische sei. Nicht jede Wechselwirkung zwischen einer Substanz und einem Zellbestandteil sei pharmakologisch. Sie verweist in diesem Zusammenhang auf die Gutachten von K. und M. . Auch ein Präsentationsarzneimittel liege nicht vor. Die Unterscheidung zwischen einem Medizinprodukt und einem Arzneimittel könne nur unter Berücksichtigung der hauptsächlichen Wirkungsweise des Produkts getroffen werden. Diese müsse positiv festgestellt werden. Dies ergebe sich aus der Rechtsprechung des EuGH [6] . Die Klägerin verweist zudem auf Lebensmittel mit ebenfalls bakterizider Wirkung wie Honig, Weißwein und Pfefferminztee, die nach den Kriterien des BfArM ebenfalls als Arzneimittel einzustufen wären. Zudem weist sie auf andere Produkte mit demselben Wirkstoff hin, die als Medizinprodukte im Verkehr seien.

Die Klägerin legt ein Gutachten von Prof. Dr. Jörg C. vom 30.06.2016 zur „Einstufung von U4. B. ® als Medizinprodukt“ vom 30.06.2016 vor.

Sie regt die Vorlage der Rechtssache an den EuGH zur Vorabentscheidung an, sofern „das Gericht an seiner Rechtsauffassung festhalten [sollte], wonach ein stoffliches Medizinprodukt immer auch ein Arzneimittel ist und nur ausnahmsweise als Medizinprodukt eingestuft werden kann, wenn das Nicht-Vorhandensein einer pharmakologischen Eigenschaft bewiesen ist. Für diesen Fall formuliert die Klägerin die Vorlagefrage mit Schriftsatz vom 16.05.2018 wie folgt:

● Steht Art. 2 Nr. 1 der Verordnung (EU) 2017/745 der Anwendung des Artikels 1 Nr. 2 Buchst. A) der Richtlinie 2001/83/EG entgegen, wenn zwar feststeht, dass ein Produkt zur Heilung oder Verhütung menschlicher Krankheiten bzw. Verhütung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten bestimmt ist, ohne dass es auf die bestimmungsgemäße Hauptwirkung ankommt?

Für den Fall, dass das Gericht zu der Auffassung gelangt, dass eine pharmakologische Wirkung vorliege, regt sie die Vorlage folgender Fragen an den EuGH an:

● Steht eine elektrostatische Wechselwirkung zwischen einem Stoff (Polyhexanid) und einer im Körper vorkommenden Substanz (Bakterium) der Einordnung als pharmakologischer Wirkung, die physiologische Eigenschaften wiederherstellt, korrigiert oder beeinflusst, entgegen?

● Falls die vorstehende Frage zu verneinen sein sollte: Ist für die Einordnung als pharmakologische Wirkung, die physiologische Eigenschaften wiederherstellt, korrigiert oder beeinflusst, die Art und Weise der Wechselwirkung zwischen Stoff und im Körper vorkommender Substanz zu berücksichtigen?

Die Klägerin beantragt,

den Bescheid des BfArM vom 14.05.2014 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 27.05.2015 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin unter Vertiefung der Begründung der streitgegenständlichen Bescheide entgegen.

Zur pharmakologischen Wirkung von Polyhexanid legt sie eine ergänzende Stellungnahme vor, die sich auf eine Publikation von Chindera et al. vom 29.07.2015 in englischer Sprache bezieht [7] . Die Klägerin erwidert hierauf mit Schriftsatz vom 31.07.2018 und legt u.a. eine Stellungnahme von Prof. M1. H2. vom Royal Veterinary College der University of London vor. Dieser ist der Auffassung, dass die Zellbarrieren kein zellulärer Bestandteil seien.

Die Beklagte meint, es sei inzwischen unstreitig, dass Polyhexanid die äußere Umhüllung (Zellwand und Zellmembran) von Bakterien überwinden könne und im Zellinneren in Wechselwirkung zur bakteriellen DNA trete, was eine Kondensation der DNA zur Folge habe. Der antibakterielle Effekt resultiere somit aus den Membraneffekten und der Wechselwirkung mit dem Genom der Bakterien.

Im Termin zur mündlichen Verhandlung hat Herr Prof. H1. für die Klägerin die schriftlichen Ausführungen zum Wirkmechanismus von Polyhexanid wiederholt und vertieft.

Die Klägerin hat hilfsweise beantragt, durch Einholung eines gerichtlichen Sachverständigengutachtens über die physikalische Wirkweise des Stoffs Beweis zu erheben.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der von beiden Beteiligten vorgelegten Unterlagen sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

Die Klage ist nicht begründet.

Der Bescheid des BfArM vom 14.05.2014 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 27.05.2015 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

Die Beklagte hat zu Recht festgestellt, dass es sich bei dem streitgegenständlichen Produkt „B. ® Halstabletten zuckerfrei“ um ein zulassungspflichtiges Fertigarzneimittel handelt. Gemäß § 21 Abs. 4 Satz 1 AMG entscheidet die zuständige Bundesoberbehörde auf Antrag einer zuständigen Landesbehörde über die Zulassungspflicht eines Arzneimittels. Die Vorschrift ermächtigt sie, die Zulassungspflicht durch einen Verwaltungsakt festzustellen. Diese Entscheidung schließt die Entscheidung über die Arzneimitteleigenschaft eines Produkts als vorgreifliche Frage ein,

vgl. OVG NRW, Beschluss vom 27.01.2015 - 13 A 1872/14 -; VG Köln, Urteile vom 14.11.2017 - 7 K 6236/14, 7 K 6238/14 und 7 K 6239/14 -.

„B. ® Halstabletten zuckerfrei“ ist ein Funktionsarzneimittel. Funktionsarzneimittel sind nach § 2 Abs. 1 Nr. 2 lit. a AMG Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die im oder am menschlichen Körper angewendet oder einem Menschen verabreicht werden können, um die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen. Medizinprodukte sind demgegenüber gemäß der Definition in § 3 Nr. 1 a MPG Stoffe und Zubereitungen von Stoffen, die vom Hersteller zur Anwendung am Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zweck der Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten zu dienen bestimmt sind und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologische oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird. Hierbei ist die Einordnung der Hauptwirkung nach objektiven und dem jeweiligen Stand der Wissenschaft feststellbaren Eigenschaften vorzunehmen; die subjektive Zweckbestimmung durch den Hersteller ist bei der Ermittlung der Wirkungsweise nicht ausschlaggebend,

vgl. VG Köln, Urteile vom 14.11.2017 - 7 K 6236/14, 7 K 6238/14 und 7 K 6239/14 - und vom 14.04.2015 - 7 K 4332/13 -, jeweils m.w.N.; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Loseblattsammlung, 131. Akt.-Lief. 2016, § 2 Anm. 156.

Die Abgrenzung von (Funktions-)Arzneimitteln und Medizinprodukten erfolgt damit auf der Grundlage einer rechtlichen Einordnung des naturwissenschaftlich feststellbaren Wirkmechanismus. Aus den genannten Abgrenzungskriterien und den wechselseitigen Ausschlussvorschriften des § 2 Abs. 3 Nr. 7 AMG und § 2 Abs. 5 Nr. 1 MPG folgt, dass kein Präparat Arzneimittel und Medizinprodukt gleichzeitig sein kann. Gesetzlich gefordert ist stets eine klare Produktzuordnung. Diese erfolgt wie in anderen Bereichen der Produktkategorisierung einzelfallbezogen und nach objektiven Maßstäben. Das schließt eine generalisierende Einordnung bestimmter Produktgruppen aus.

Vgl. Schorn, Medizinprodukterecht – Kommentar (Loseblatt, Stand 27. Akt.-Lfg März 2013, Band 5, § 2 MPG Rn. 43-49.

Der Begriff der „pharmakologischen Wirkung“ ist allerdings weder im AMG noch im MPG gesetzlich definiert. § 3 Nr. 1 MPG und § 2 Abs. 1 Nr. 2 a AMG setzen ihn als Element der Produktkategorisierung voraus, bestimmen ihn aber nicht selbst. Auch die grundlegenden Richtlinien 2001/83/EG und 93/42/EWG treffen insoweit keine Aussage. Nichts anderes gilt für Art. 2 Nr. 1 der neuen VO (EU) 2017/745 vom 05.04.2017 über Medizinprodukte. Der Begriff ist aber auch in der pharmakologischen Wissenschaft nicht klar abgegrenzt. Im Standardwerk von Mutschler, Arzneimittelwirkungen, findet sich die Definition, Pharmakologie sei die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen chemischen Substanzen und biologischen Systemen. Pharmakodynamik als Unterbegriff der Pharmakologie sei die Wissenschaft von den biochemischen und physiologischen Arzneimittelwirkungen am tierischen oder menschlichen Körper sowie an Mikroorganismen und Parasiten. Als Arzneiwirkungen werden dabei u.a. die Interaktion mit membranständigen Rezeptoren, das Öffnen oder Blockieren von spannungsabhängigen oder Liganden-gesteuerten Ionenkanälen, die Beeinflussung von transmembranären oder intrazellulären Transportern, die Hemmung oder Aktivierung von Enzymen oder die Störung von Biosynthesen in Mikroorganismen angesprochen,

vgl. Mutschler, Arzneimittelwirkungen – Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage 2013, S. 55 ff.,

was auf ein weites Begriffsverständnis deutet.

Vgl. hierzu auch Urteile der Kammer vom 14.11.2017 - 7 K 6236/14, 7 K 6238/14 und 7 K 6239/14 -.

Eine für die rechtliche Auslegung relevante, wenngleich nicht rechtlich bindende Begriffsbestimmung ist der Leitlinie der von der Europäischen Kommission eingesetzten Expertengruppe zu entnehmen, sog. „Borderline-Guideline, MEDDEV 2.1/3, rev. 3. Sie versteht unter einer pharmakologischen Wirkungsweise eine Wechselwirkung zwischen den Molekülen des betreffenden Stoffs und einem gewöhnlich als Rezeptor bezeichneten Zellbestandteil, die entweder zu einer direkten Wirkung führt oder die Reaktion auf einen anderen Liganden blockiert, bildlich gesprochen also nach dem "Schlüssel-Schloss-Prinzip“ abläuft. Eine Dosis-Wirkungs-Korrelation ist dabei ein, wenn auch nicht der zwingende Indikator für eine pharmakologische Wirkung. Die Guideline enthält nach der Rechtsprechung des EuGH bedeutsame Anhaltspunkte für die Auslegung des Arzneimittelbegriffs bzw. des Begriffs der „pharmakologischen Wirkung“ auch nach der Richtlinie 2001/83/EG. Sie ist daher bei der Auslegung zu berücksichtigen, gibt sie aber nicht vor.

Zur Rechtsqualität fachlicher Leitlinien vgl. Hdb. Arzneimittelrecht, 2. Auflage 2014, § 3 Rn. 22-36.

Insbesondere ist der Begriff der „pharmakologischen Wirkung“ nicht auf Wechselwirkungen zwischen einer Substanz und menschlichen Körperzellen beschränkt, sondern umfasst auch Wechselwirkungen zu anderen, im menschlichen Körper befindlichen Zellen, etwa von Bakterien, Viren oder Parasiten,

vgl. EuGH, Urteil vom 06.09.2012 - C-308/11 - „Chlorhexidin“.

Auch ist die Entscheidung über die Produktkategorisierung von den Behörden der Mitgliedstaaten autonom, d.h. ohne zwingende Vorgabe durch die Entscheidung eines anderen Mitgliedstaates zu treffen. Vorgegeben sind nur die unionsrechtlichen materiell-rechtlichen Parameter.

Vgl. EuGH (4. Kammer), Urteil vom 03.10.2013 - C-109/12 - („Laboratoires Lyocentre“).

Im Übrigen lässt sich der Rechtsprechung des EuGH eine Definition der „pharmakologischen Wirkung“ nicht entnehmen. Der Gerichtshof stellt vielmehr hauptsächlich darauf ab, dass das Produkt unter Berücksichtigung aller seiner Merkmale geeignet sein muss, die physiologischen Funktionen in signifikanter Weise wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen. Diese Rechtsprechung deutet somit auf eine am Schutzzweck des Arzneimittelgesetzes orientierte Auslegung des Begriffs der pharmakologischen Wirkung hin, die nicht auf den Wortlaut der MEDDEV-Leitlinie 2.1/3 rev. 3 beschränkt sein kann.

Die Formulierung der Leitlinie, die eine pharmakologische Wirkung als Wechselwirkung zwischen Molekülen des zugeführten Stoffs und Molekülen einer Zelle definiert, die gewöhnlich als Rezeptor bezeichnet werden, trägt der Tatsache Rechnung, dass die meisten Arzneimittelwirkungen rezeptorvermittelt sind.

Vgl. Aktories/Förstermann/Hofmann/Starke, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 11. Auflage 2013, Abschnitt 1.2.1; Mutschler – Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage 2013, S. 55 ff.

Daraus kann aber nicht entnommen werden, dass nicht-rezeptorvermittelte Wirkungen aus dem Begriff der „pharmakologischen Wirkungen“ ausgeschlossen werden sollen. Vielmehr enthält die Leitlinie hierzu keine Aussage und deutet mit der Wendung „gewöhnlich als Rezeptor bezeichnet“ eine Öffnung des Begriffs an. In der wissenschaftlichen Literatur ist anerkannt, dass es neben den rezeptorvermittelten Wirkungen eines Arzneistoffs auch andere Wirkungen gibt, die nicht auf der unmittelbaren und spezifischen Anbindung eines Stoffs an einen Rezeptor und einer hierdurch ausgelösten Signalwirkung beruhen. Solche Arzneistoffe werden als unspezifisch wirkende Substanzen bezeichnet. Hierzu gehören beispielsweise Stoffe, die an eine Zellmembran anbinden und durch eine Steigerung der Zellmembranpermeabilität einen Einfluss auf physiologische Prozesse hervorrufen,

vgl. Aktories/Förstermann/Hofmann/Starke a.a.O., Mutschler, a.a.O., S. 55; vgl. auch Urteil der Kammer vom 10.10.2017 - 7 K 5248/14 -.

Unspezifisch wirkende Substanzen sind dadurch charakterisiert, dass sie nicht mit endogenen Verbindungen reagieren und sich bei nicht zu tiefgreifender chemischer Abwandlung in ihrer Wirkung kaum verändern. Als Beispiele werden Osmolaxanzien bzw. Osmodiuretika und einige Desinfektionsmittel genannt.

Vgl. Mutschler, a.a.O.

Vor diesem Hintergrund kann die Aussage der Klägerin und der von ihr in Anspruch genommenen Sachkundigen, Polyhexanid wirke unspezifisch, nicht von vornherein etwas zur Abgrenzung von Arzneimittel und Medizinprodukten in Bezug auf den Begriff der pharmakologischen Wirkung beitragen. Zudem steht das Merkmal der „pharmakologischen Wirkung“ eines Funktionsarzneimittels im Sinne des § 2 Abs. 1 Nr. 2 a AMG in einem untrennbaren Zusammenhang mit den weiteren Begriffsmerkmalen der Wiederherstellung, Korrektur oder Beeinflussung der physiologischen Funktionen des Körpers. Hierbei muss es sich nach der Rechtsprechung des EuGH um einen erheblichen oder signifikanten Eingriff in die normalen Lebensabläufe des Organismus handeln. Ein derartiger Eingriff ist in der Regel mit komplexen Folgewirkungen und Nebenwirkungen verbunden, die eine Überprüfung nach arzneimittelrechtlichen Grundsätzen rechtfertigen. Auch dies spricht dafür, eine pharmakologische Wirkung auch bei nicht spezifischen Wechselwirkungen zwischen Molekülen der betreffenden Substanz und Molekülen einer Zelle anzunehmen,

vgl. Dettling, Physiologische, pharmakologische und toxikologische Wirkung, PharmR 2006, 58, 63; OVG NRW, Urteil vom 17.03.2006 - 13 A 2095/02 -, wonach maßgeblich die von einem Molekül des Stoffes ausgelöste Zellreaktion ist.

Ein derartiger erheblicher Eingriff in Körperprogramme liegt nicht nur bei der rezeptorgebundenen Arzneimittelwirkung vor, die aus einer dreistufigen Wirkungskaskade von Primärwirkung, Signaltransduktion und Sekundärwirkung besteht,

so aber Anhalt/Lücker/Wimmer, Abgrenzung Arzneimittel-Medizinprodukt: Pharmakologisch ist nicht biochemisch, PharmR 2007, 45, 46 f.

Die Klägerin hat bereits in der Widerspruchsbegründung auf der Grundlage der Stellungnahmen von K. und M. dargelegt, dass Polyhexanid durch eine Interaktion zwischen der positiv geladenen Guanidgruppe des Polyhexanidmoleküls mit den negativ geladenen Phospatgruppen der Phospholipide der Bakterien wirke. Die an die Bakterienzelle angelegte Spannung führe zum Kollabieren der Zellwand. Unter Hinweis auf Gilbert et al. , Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet, J. Appl. Mirobiol., 2005, 99: 703-715 beschreibt sie die Wirkung als Destabilsierung der Zelloberfläche. Das polymere Gerüst [des Polyhexanids] binde während der Berührung mit der Zelloberfläche an die negativ geladenen Phospholipide und Lipopolysaccharid-Strukturen, die im weiteren Verlauf von der Zelloberfläche abgetragen würden. Die erzielte Wirkung liegt dabei im Tod der bakteriellen Zelle. Erzielt wird diese durch eine Schädigung der Zelloberfläche (Membranlipide), da eine Zelle ohne intakte Zellwand und Zellmembran nicht überlebensfähig ist. Diese Einwirkung des Polyhexanids wurde auch durch Prof. H1. für die Klägerin bei seinen Ausführungen in der mündlichen Verhandlung bestätigt und veranschaulicht.

Es kann nicht in Abrede gestellt werden, dass Zellwand und Zellmembran „zelluläre Bestandteile“ im Sinne der MEDDEV-Definition sind. Dabei wird die gewünschte Veränderung der Zelloberfläche unstreitig durch eine solche der bestehenden elektrostatischen Verhältnisse erzielt. Diese setzt eine Interaktion zwischen den positiv geladenen Polyhexanid-Molekülen und den negativ geladenen Phospholipiden der Bakterienhülle voraus. Diese Interaktion kann nicht als „rein physikalisch“ von vornherein vom Begriff einer pharmakologischen Wirkweise ausgenommen werden. Der Begriff einer „physikalischen“ Hauptwirkung findet sich nicht in der Begriffsbestimmung des § 3 Nr. 1 MPG. Die Definition des Medizinprodukts erfolgt vielmehr in negativer Abgrenzung zur arzneimittelrechtlichen Terminologie der pharmakologischen, metabolischen oder immunologischen Wirkweise. Der Hinweis auf eine „physikalische“ Wirkung dient nur der überschlägigen Kategorisierung und erschließt sich aus dem Umstand, dass eine andere als physikalische Wirkweise außerhalb der Arzneimitteldefinition des § 2 Abs. 1 Nr. 2 lit. a AMG bei einer diagnostischen oder therapeutischer Zweckbestimmung kaum denkbar ist; konstitutiv für den Begriff des Medizinprodukts ist er nicht.

Vgl. Schorn, Medizinprodukterecht – Kommentar (Loseblatt, Stand 27. Akt.-Lfg März 2013, Band 5, § 2 MPG Rn. 3; Müller, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz – Kommentar, 2. Auflage 2016, § 2 Rn. 216.

Das Medizinprodukterecht wurde vom Gesetzgeber in erster Linie für Produkte geschaffen, die ihre therapeutische Zweckbestimmung vorwiegend auf physikalischem Weg erreichen,

vgl. Bundestagsdrucksache 12/6991, S. 28.

Leitbild waren dabei technische Instrumente und Apparate sowie andere medizinische Produkte, die durch physikalische Einwirkung auf den Körper wirkten, etwa Verbandsstoffe als physische Barrieren oder Prothesen. Ein für jeden Einzelfall tragfähiges Abgrenzungskriterium liefert der Hinweis auf eine physikalische Hauptwirkung damit jedoch nicht, namentlich nicht bei stofflichen Produkten. Die Beklagte weist bereits in der Begründung des Widerspruchsbescheides zutreffend darauf hin, dass auch Arzneimittelwirkungen unabhängig vom Wirkort auf den Gesetzen der Chemie und Physik beruhten. Dies gelte selbst für rezeptor-vermittelte Wirkungen. So gehörten zu den bevorzugten Bindungsarten Ionenverbindungen, Ion-Dipol- und Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, Wasserstoffbrücken, Van-der-Waals-Kräfte und hydrophobe Bindungen. Die gezielte Einwirkung auf die Zellhülle durch elektrostatische Veränderungen fügt sich zwanglos in diesen Zusammenhang. Ob diese Einwirkung rezeptorvermittelt ist und wie der Begriff des Rezeptors,

vgl. hierzu Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 263. Auflage 2012: „Membranständige und intrazelluläre Fühler molekularer Größenordnung (Proteine) für Signale, die durch spezifische Liganden (z.B. Neurotransmitter, Hormone, Mediatoren, Antikörper, Antigene oder ihre als Arzneimittel genutzten Analoga und Hemmstoffe) vermittelt werden“.

im hier fraglichen Zusammenhang zu verstehen ist, kann dabei dahinstehen. Es wurde bereits ausgeführt, dass kein Anlass besteht, den Begriff der pharmakologischen Wirkweise auf rezeptorvermittelte Wirkungen zu verengen. Wie bei einer rezeptorvermittelten Wirkung bewirkt der zugeführte Stoff Polyhexanid ein Verhältnis von Aktion und Reaktion. Auf den Kontakt mit dem Wirkstoff reagiert die Zellwand bzw. -membran. Es ist kein nachvollziehbarer Grund ersichtlich, den Begriff der pharmakologischen Wirkweise mit der Klägerin auf Vorgänge zu beschränken, bei denen die Reaktion zu einer Folgereaktion oder mehreren Folgereaktionen führt. Eine solche Abfolge mag bei rezeptorvermittelten Wirkungen anzunehmen sein. Da diese jedoch für die Annahme einer pharmakologischen Wirkweise nicht Voraussetzung sind, ist auch nicht ersichtlich, weshalb das Vorliegen von Folgereaktionen zwingend sein sollte.

Erzielt Polyhexanid damit seine Wirkung nach bisher vorgetragenem Erkenntnisstand bereits durch die Einwirkung auf Zellwand und Zellmembran auf und damit nach Auffassung der Kammer auf pharmakologische Weise, so wird diese rechtliche Einordnung durch die jetzt vorgelegte Stellungnahme von Prof. H1. vom 21.07.2018 in Auseinandersetzung mit der von der Beklagten vorgelegten Publikation von Chinderea et al. (2016) eher bestätigt. Denn hiernach überwindet Polyhexanid die Zellbarriere in Gestalt von Zellwand und Zellmembran und bewirkt im Zellinnern eine Kondensation der DNA. Dies deutet auf eine Wechselwirkung zwischen dem Stoff und der DNA der Zelle. In diesem Sinne waren auch die Ausführungen von Prof. H1. in der mündlichen Verhandlung zu verstehen. Soweit er zu einer Einordnung als Medizinprodukt gelangt, beruht dies auf einer engeren Interpretation des Begriffs einer pharmakologischen Wirkweise, der letztlich auf eine „spezifische“ Wirkung in Bezug auf bestimmte Moleküle oder Molekülgruppen verengt wird. Angesichts der bereits durch die Einwirkung auf das Zelläußere eingetretenen pharmakologischen Reaktion muss den hiermit verbundenen Fragen aber nicht im Einzelnen nachgegangen werden.

Steht hiernach die pharmakologische Wirkung des Stoffs zur Überzeugung der Kammer fest, bedarf es keiner Beweiserhebung durch Einholung eines gerichtlichen Sachverständigengutachtens. Die in dem hilfsweise gestellten Beweisantrag der Klägerin aufgeworfene Frage, ob der bestehende Wirkmechanismus von Polyhexanid als physikalisch (und damit das Mittel als Medizinprodukt) einzustufen ist, betrifft eine Rechtsfrage. Weiterer Aufklärung der naturwissenschaftlichen Sachverhalte bedarf es nicht. Denn der Wirkmechanismus als solcher ist auch nach Angabe der Klägerin nicht in Streit. Die auf dieser Basis zu treffende regulatorische Einordnung des Präparats obliegt dem Gericht.

Auch kann offen bleiben, ob Polyhexanid darüber hinaus metabolisch wirkt, wie die Beklagte nunmehr vorträgt. Der Begriff der metabolischen Wirkung lässt sich definieren als eine Beeinflussung der physiologischen Funktionen durch von außen zugeführte Stoffe, welche die (bio-)chemischen Auf- und Abbaureaktionen im oder am Körper betreffen.

Vgl. Müller, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz – Kommentar, 2. Auflage 2016, § 2 Rn. 97.

Ob hierzu die Beeinflussung des Stoffwechsels einer bakteriellen Zelle zählt, bedürfte zumindest weiterer Klärung. Da die pharmakologische Wirkung feststeht, kommt es hierauf indes nicht mehr an.

Kein anderes Ergebnis ergäbe sich, wenn man „B. ® Halstabletten zuckerfrei“ als Präsentationsarzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG einordnete. Präsentationsarzneimittel sind Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind. Für diese Produktkategorisierung spricht vorliegend schon die Auslobung: „Antiseptikum zur lokalen Anwendung in der Mundhöhle. U5. B. Halstabletten zuckerfrei lindern Entzündungen der Rachenschleimhaut bakteriellen Ursprungs, die mit typischen Symptomen wie Halsschmerzen, Rötung oder Schwellung einhergehen, schnell und wirksam.“ Nach der Rechtsprechung der Kammer wie des OVG NRW gingen verbleibende Unklarheiten in Bezug auf den Wirkmechanismus und seine Einordnung als nicht-pharmakologisch, nicht-metabolisch und nicht-immunologisch zu Lasten der Klägerin.

Vgl. zuletzt Urteile der Kammer vom 14.11.2017 - 7 K 6236/14, 7 K 6238/14 und 7 K 6239/14 sowie Urteile vom 08.11.2011 - 7 K 4577/07 - , vom 09.04.2013 - 7 K 4315/11 - , vom 14.04.2015 - 7 K 4332/13 - und Urteile vom 22.08.2017 - 7 K 6413/14 und 7 K 6412/14 -; VG Köln, Urteil vom 14.10.2009 - 24 K 4394/08 -; OVG NRW, Beschluss vom 15.03.2010 - 13 A 2612/09 -.

Lässt sich jedoch eine pharmakologische Wirkung positiv feststellen und ist auf dieser Grundlage die Einordnung als Funktionsarzneimittel geboten, bedarf es keiner weiteren Klärung der hiermit zusammenhängenden Fragen.

Einer Vorlage der Sache an den Gerichtshof der Europäischen Union bedarf es nicht. Gemäß Art. 267 Abs. 2 AEUV ist ein Vorabentscheidungsverfahren angezeigt, wenn Unklarheit über die Auslegung der Verträge oder über die Gültigkeit und die Auslegung von Handlungen der Organe, Einrichtungen oder sonstigen Stellen der Union besteht. Fragen der Auslegung können sich damit auf das gesamte Unionsrecht beziehen. Lassen sie sich – wie hier – anhand der bestehenden Rechtsprechung des EuGH und der auf dieser Grundlage ergangenen Entscheidungen nationaler Gerichte beantworten, besteht kein Anlass, eine Vorabentscheidung in Betracht zu ziehen,

vgl. EuGH, Urteil vom 06.10.1982 - Rs. C-283/81 - („Cilfit“).

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn

1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,

2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,

3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,

4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder

5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.

Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

Statt in Schriftform kann die Einlegung des Antrags auf Zulassung der Berufung auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich oder als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a VwGO und der ERVV bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

Die Antragsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

Beschluss

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

1.000.000,00 €

festgesetzt.

Mit Rücksicht auf die Bedeutung der Sache für die Klägerin ist es angemessen, den Streitwert auf den festgesetzten Betrag zu bestimmen (§ 52 Abs. 1 GKG). Die Kammer wie auch das OVG NRW setzen in Streitigkeiten um die arzneimittelrechtliche Zulassung den Streitwert regelmäßig auf einen Betrag von 50.000,00 Euro fest, solange nicht Anhaltspunkte für eine abweichende Festsetzung vorliegen. Grundlage hierfür ist ein geschätzter und pauschalisierter Jahresreingewinn, der mit 1/3 des Jahresumsatzes berücksichtigt wird (OVG NRW, Beschlüsse vom 23.02.2011 - 13 E 136/10 -, vom 30.11.2010 - 13 E 1221/10 -, vom 17.12.2008 - 13 E 1571/08 -, NVwZ-RR 2009, 408). Dem entspräche ein Jahresumsatz von 150.000,00 Euro. Ein Umsatz nur in dieser Höhe wäre für „Anginosan® Halstabletten zuckerfrei“ jedoch realitätsfern. So wird in einer Pressemitteilung der Agentur serviceplan aus dem Jahre 2013 („Anginosan von tetesept® startet mit Serviceplan Health & Life durch“) ein Werbebudget für eine TV-Kampagne von Oktober 2012 bis Januar 2013 von 3,5 Mio. Euro berichtet. Die Firma Merz Consumer Care GmbH berichtet in ihrer Pressemitteilung vom 14.03.2017 für die gesamte Marke „tetesept“ von dem Erreichen der 100-Millione-Euro-Umsatzgrenze bei zweistelligem Wachstum. Angesichts dessen erscheint die Annahme eines auf „Anginosan® Halstabletten zuckerfrei“ bezogenen Jahresreingewinns von 1 Mio. Euro realistisch.

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.

Statt in Schriftform kann die Einlegung der Beschwerde auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.

Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

[1] Zerfall einer Zelle durch Zerstörung der äußeren Zellmembran

[2] BVerwG, Urteil vom 25.07.2007 - 3 C 21.06 -

[3] EuGH, Urteil vom 15.11.2007 - Rs. C-319/05 - "Knoblauch“

[4] =bestimmte chemische Verbindung, u.a. als Grundlage der Herstellung von Arzneistoffen

[5] „... die Wirkung der meisten Arzneistoffe [erfolgt] nach dem sog. „Schlüssel-Schloss-Prinzip“, bei dem die von außen zugeführten Wirkstoffmoleküle an bestimmte Stellen biologischer Makromoleküle mit bestimmten Steuerungsfunktionen wie insbesondere Enzyme oder Rezeptoren (Hormon-, Neurotransmitter-, Wachstumsfaktor- und Zytokinrezeptoren), aber auch Liganden, spannungs-abhängige Ionenkanäle, Membranlipide (!!) oder Strukturproteine als Zielstrukturen (sog. Targets) anbinden. Die Bindung aktiviert oder deaktiviert die Funktion des betroffenen Makromoleküls, verändert damit jeweils eine bestimmte physiologische Funktion und erzeugt dadurch den biologischen Effekt. Dabei muss es unerheblich bleiben, ob die Bindung an den Targets spezifisch, d.h. zielgerichtet, oder unspezifisch, nicht zielgerichtet, ist.“

[6] EuGH, Urteile vom 03.10.2013 - C-109/12 - "Laboratoires Lyocentre“, vom 06.09.2012 - C-308/11 - "Chlorhexidin“ und vom 15.01.2009 - C-140/07 - "Hecht-Pharma“.

[7] The antimicrobial polymer PHMB enters cells and selectively condenses bacterial chromosomes, Scientific Reports, 21.03.2016