Verwaltungsgericht Köln, 7. Kammer — 7 K 3973/06

Mit Bescheid vom 03.06.2003 erteilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das homöopathische Fertigarzneimittel „Zincum valerianicum I. N Tropfen“ in der Darreichungsform einer Mischung zum Einnehmen. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt formuliert:

„Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab.

Dazu gehören:

Nervöse Störungen wie Schlafstörungen und Unruhe, Verstimmungszustände.

Bei anhaltenden, unklaren oder neu auftretenden Beschwerden sollte ein Arzt aufgesucht werden, da es sich um Erkrankungen handeln kann, die der ärztlichen Abklärung bedürfen.“

Dem Bescheid waren Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 AMG (A.1- A.8) beigefügt, von denen nach der am 25.06.2003 erhobenen Klage 24 K 3930/03 und dem abgetrennten Verfahren 24 K 3511/06 im vorliegenden Verfahren nur noch die Auflage A.6 streitig ist, die wie folgt lautet.

„Dosierung

Unter „Dosierung“ ist wie folgt zu formulieren:

Soweit nicht anders verordnet:

Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6mal täglich, je 5 Tropfen einnehmen. Die Einnahme sollte ohne ärztlichen Rat nicht länger als 1 Woche erfolgen. Bei chronischen Verlaufsformen 1-3 x täglich 5 Tropfen einnehmen.

Bei Besserung der Beschwerden ist die Häufigkeit der Einnahmen zu reduzieren.“

Begründung: Die Kommission D hat auf ihrer 18. Sitzung am 12.06.2002 die bestehenden Dosierungsrichtlinien BAnz. Nr. 177 vom 21.9.1993 beraten und neu überarbeitete und ergänzte Dosierungsrichtlinien für Verdünnungsgrade bis D23/C 11 verabschiedet.

Die Dosierung ist an die aktualisierte Dosierungsvorgabe der Kommission D anzupassen.

Ausreichendes präparatspezifisches Erkenntnismaterial zur Begründung einer abweichenden Dosierung wurde nicht vorgelegt. In der vorgelegten Anwenderbefragung wendeten lediglich 45 von 92 Therapeuten das Arzneimittel sowohl in akuten als auch in chronischen Fällen in der in der Gebrauchsinformation vorgeschlagenen Dosierung an. 39 Therapeuten gaben eine geringere Akutdosierung, 19 eine geringere chronische Dosierung. Jeweils nur einzelne Therapeuten gaben eine höhere Dosierung. Da auch keine Vergleichsgruppe mit einer geringeren Dosierung vorliegt, ist dieses Erkenntnismaterial nicht geeignet, die Überlegenheit der höheren Dosierung zu belegen.

Auch die UAW-Meldungen Nrs.00000000 und 00000000 belegen, dass schon eine Einzeldosierung von 30 Tropfen zu hoch sein kann.

Die Klägerin vertritt die Auffassung, dass durch eine Anwenderbefragung aus dem Jahre 2005 und eine (klinische) Studie vom Februar 2018 die beantragte Dosierung belegt sei. Insbesondere sei der Verweis auf diese Erkenntnisquellen nicht durch die im Nachzulassungsverfahren gesetzte Mangelbeseitigungsfrist ausgeschlossen. Zudem verweist sie auf eine in Österreich bestehende Zulassung mit dieser Dosierung. Im Übrigen sei es unverhältnismäßig, für den Beleg einer seit Jahrzehnten bewährten Dosierung eine klinische Studie zu fordern.

Die Klägerin beantragt,

die Auflage A.6 zum Bescheid des BfArM vom 03.06.2003 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Sie bekräftigt ihre Auffassung, dass mit der höheren Dosierung des homöopathischen Arzneimittels auch ein höheres Risiko einhergehe und daher im Anschluss an den Beschluss des BVerwG vom 12.06.2012 - 3 B 88.11 -, juris Rn. 9 auch die Überlegenheit der gewünschten Dosierung zu belegen sei. Zur Vorlage entsprechenden Erkenntnismaterials sei die Klägerin mit Mängelschreiben vom 01.02.2002 binnen 12 Monaten aufgefordert worden. Das im Anschluss hieran vorgelegte Fragebogenmaterial sei hierzu nicht geeignet gewesen. Die sodann vorgelegte Anwenderbefragung aus dem Jahre 2005 und die Untersuchung zur „Psychophysiological Effectivness of Calmvalera I. Tabletten“ von 2016 seien präkludiert. Letztere betreffe dessen ungeachtet die Grundlagenforschung an Surrogatparametern und erlaube keinen Rückschluss auf die beantragte Dosierung des streitbefangenen Arzneimittels. Dem helfe auch die erneute biometrische Stellungnahme T. , 2018 nicht ab.

Überdies weist die Beklagte darauf hin, dass die Dosierungsvorgabe nur die Selbstmedikation betreffe und eine abweichende Dosierung durch den Therapeuten unberührt bleibe.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens und der Verfahren 24 K 3930/03 und 24 K 3511/06 sowie auf den beigezogenen Verwaltungsvorgang des BfArM Bezug genommen.

Die Klage ist nicht begründet.

Die Auflage A.6 zum, Bescheid des BfArM vom 03.06.2003 verletzt die Klägerin nicht ihren Rechten. Zwar kann eine vom Zulassungsantrag abweichende Dosierung eines Arzneimittels nicht allein durch eine Auflage zur Packungsbeilage verbindlich gemacht werden, wenn diese Dosierung nicht Gegenstand der Zulassungs- (hier: Nachzulassungs)entscheidung war. Insbesondere kann die Auflage nicht als konkludente Ablehnung des Zulassungsantrags gedeutet werden. Nach der der Klägerin bekannten Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts, der das erkennende Gericht folgt, setzt die Aufhebung einer Auflage neben ihrer Rechtswidrigkeit indes voraus, dass die Nachzulassung des Arzneimittels ohne diese Auflage rechtmäßig Bestand haben könnte.

Vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10.09 -, PharmR 2010, 192-196 und juris Rn. 23.

Letzteres ist vorliegend nicht der Fall. Denn das BfArM hat die in der Auflage angeordnete Beschränkung der Dosierung wie in einer Vielzahl paralleler Nachzulassungsverfahren zutreffend mit den seinerzeit neuen Dosierungsempfehlungen der Kommission D begründet. Diese wiederum finden ihre Rechtfertigung in der Überlegung, dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG jede Art von Nebenwirkung erfasst. Zu berücksichtigen sind damit über pharmakologisch-toxikologische Gefahren hinaus auch die entsprechend der Besonderheiten der Therapierichtung zu gewärtigenden Erstverschlimmerungen und die Möglichkeit des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik. Denn auch insoweit handelt es sich um relevante Sicherheitsrisiken, deren Eintritt nicht gewiss zu sein braucht. Es genügt, dass ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen. Hierzu zählen die angesprochenen Dosierungsempfehlungen der Kommission D nach § 25 Abs. 7 AMG. Zur Vermeidung von Wiederholungen wird auf die Entscheidungsgründe der zitierten Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts Bezug genommen.

Die Klägerin wurde im Nachzulassungsverfahren bereits durch das Mängelschreiben vom 05.02.2002 aufgefordert, sich an die aktuelle Dosierungsempfehlung der Kommission D anzupassen oder eine abweichende Dosierung binnen 12 Monaten präparatspezifisch zu begründen. Eine zureichende Begründung hat die Klägerin innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist nicht vorgelegt. Das BfArM hat in der Begründung der Auflage nachvollziehbar ausgeführt, dass in der einzig innerhalb des Fristlaufs vorgelegten Anwenderbefragung lediglich 45 von 92 Therapeuten das Präparat überhaupt in der akuten wie in chronischen Fällen in der begehrten Dosierung anwandten. Hierbei gaben 39 eine geringere Akutdosierung und 20 eine geringere in chronischen Fällen; einzelne gaben eine höhere Dosierung. Zwar kann die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines homöopathischen Arzneimittels, das seit langem beanstandungsfrei eingesetzt wird, im Ansatz auch unter Zuhilfenahme von Anwendungsbeobachtungen belegt werden. Jedenfalls kann es in einem solchen Fall der Zulassungsbehörde verwehrt sein, die Vorgabe einer geringeren Dosierung allein mit den Dosierungsempfehlungen der Kommission D zu begründen,

vgl. BVerwG, Urteil vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 -, PharmR 2010, 481-485 und juris Rn. 17.

Dies setzt aber hinreichend belastbares Erkenntnismaterial zur beantragten Dosierung voraus. Denn die Darlegungslast hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels trägt im (Nach-)Zulassungsverfahren der Antragsteller. Mit beiden Kernelementen des Zulassungsverfahrens ist die Dosierung untrennbar verbunden.

Vgl. BVerwG, Beschluss vom 17.12.2014 - 3 B 13.14 -, PharmR 2015, 118-121 und juris Rn. 5.

Es bedarf im hier interessierenden Zusammenhang keiner abschließenden Klärung der Frage, ob es zur Darlegung der beantragten Dosierung stets der Durchführung von Dosisfindungsstudien unter Bildung von Vergleichsgruppen und der Begründung der Überlegenheit einer Dosierung bedarf oder ob im Einzelfall mit Blick auf die Besonderheiten der Therapierichtung auch Befragungen professioneller Anwender ausreichen können. Denn vorliegend ist die Datengrundlage der Im Fristlauf vorgelegten Befragung derart schmal und die angewendeten Dosierungen derart heterogen, dass ein verlässlicher Schluss auf die Sicherheit der begehrten Dosierung schon im Ansatz nicht möglich ist. Auch waren die befragten Therapeuten naturgemäß darauf beschränkt, die Erfahrungen mit der von ihnen eingesetzten Dosierung im Fragebogen niederzulegen. Eine Dosisfindung ohne jedes vergleichende Element ist schlechterdings nicht vorstellbar. Mit der bloßen Abfrage einer geübten Praxis ließe sich – solange die Therapeuten mit der von ihnen verabreichten Dosierung zufrieden sind – letztlich jede Dosierung begründen, nie aber die kleinste Arzneimittelgabe finden, die den Therapieerfolg gewährleistet.

Abweichendes ergibt sich nicht aus Anwenderbefragung aus dem Jahre 2005 und der Untersuchung zur „Psychophysiological Effectivness of Calmvalera I. Tabletten“ von 2016 und der nachgereichten biometrischen Stellungnahme. Es handelt es sich um nachgereichte Unterlagen zur Mängelbeseitigung Im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG, deren Berücksichtigung präkludiert ist. Dies gilt namentlich für die biometrische Stellungnahme, da sie nicht lediglich die Daten aus dem Jahre 2003 erklärt, sondern diejenigen aus 2005, also aus der Zeit nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist, einbezieht.

Zur Verfassungsmäßigkeit der Präklusionsbestimmung vgl. BVerwG, Beschluss vom 20.01.2014 - 3 B 40.13 -, PharmR 2014, 161-164 und juris Rn. 12.

Die österreichische Zulassung des Produkts ist für das vorliegende Verfahren ohne Bedeutung. Insoweit wird auf das gerichtliche Hinweisschreiben vom 13.10.2022 verwiesen.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn

1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,

2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,

3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,

4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder

5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.

Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.

Auf die ab dem 1. Januar 2022 unter anderem für Rechtsanwälte, Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts geltende Pflicht zur Übermittlung von Schriftstücken als elektronisches Dokument nach Maßgabe der §§ 55a, 55d Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) wird hingewiesen.

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

Die Antragsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

Beschluss

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

4.000,00 Euro

festgesetzt.

Der festgesetzte Betrag entspricht dem gesetzlichen Auffangstreitwert im Zeitpunkt der Klageerhebung im Ausgangsverfahren 24 K 3930/03 (§ 52 Abs. 2 GKG a.F.).

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

Auf die ab dem 1. Januar 2022 unter anderem für Rechtsanwälte, Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts geltende Pflicht zur Übermittlung von Schriftstücken als elektronisches Dokument nach Maßgabe der §§ 55a, 55d Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) wird hingewiesen.

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 50 Euro übersteigt.

Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.