Verwaltungsgericht Köln, 7. Kammer — 7 K 6851/18

Die Klägerin wendet sich gegen die Einstufung des Forschungsprojekts „A non-interventional study investigating skin physiology parameters, signs and symptoms of atopic dermatitis during proactive use of Protopic ®“ als klinische Prüfung.

Protopic ist eine Salbe, die den Wirkstoff Tacrolimus (0,1 % und 0,03 %) enthält. Sie wird zur Behandlung des „Wiederaufflammens“ von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis angewendet. Protopic kann auch zur Verhinderung des Wiederaufflammens der Krankheit oder zur Verlängerung des rückfallfreien Zeitraums angewendet werden. In der Erhaltungstherapie (bzw. proaktiven Therapie) wird es bei Patienten angewendet, die pro Jahr üblicherweise vier oder mehr Rückfälle erleiden und die auf eine anfängliche Behandlung mit Protopic zweimal täglich über bis zu sechs Wochen angesprochen haben. Als Erhaltungstherapie sollte Protopic zweimal wöchentlich auf die üblicherweise betroffenen Hautbereiche aufgetragen werden. Bei Anzeichen eines Wiederaufflammens der Krankheit sollte die Behandlung wieder zweimal täglich erfolgen.

Vgl. „Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit“, Juni 2011; https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/protopic-epar-summary-public_de.pdf; zuletzt abgerufen am 25. Mai 2023.

Mit Schriftsatz vom 18. Dezember 2017 zeigte der Studienleiter, Herr Prof. Dr. X. von der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der M. -N. -Universität N1. , das Forschungsprojekt gemäß § 67 Abs. 6 Arzneimittelgesetz (AMG) als Anwendungsbeobachtung an. Hierbei fügte er die Anlagen „Study plan for the scientific research project, IT proposal 12.12.2016“ und „Datenerfassungsblätter“ bei.

Mit Schriftsatz vom 15. Januar 2018 teilte die Beklagte dem Studienleiter mit, dass sie nach Durchsicht der eingereichten Unterlagen der Auffassung sei, dass es sich bei der angezeigten Studie möglicherweise um eine interventionelle Studie, mithin um eine genehmigungspflichtige klinische Prüfung handele.

Mit Schreiben des Studienleiters vom 18. Januar 2018 erklärte dieser die Rücknahme der versehentlich erfolgten Anzeige einer Anwendungsbeobachtung vom 18. Dezember 2018. Dem der Studie tatsächlich zugrunde liegenden Studienprotokoll in der Version 2.0 von 24. März 2017 sei zu entnehmen, dass es sich um eine „nicht-interventionelle, nicht-AMG, nicht-MPG-Studie“ handele, da „lediglich die klinische Leistungsfähigkeit (klinischer Nutzen) durch Messung verschiedener Hautfunktionsparameter im Zeitverlauf Gegenstand sei“.

Der Studienleiter fügte dem Schriftsatz die „Version 2.0“ des Studienprotokolls vom24. März 2017 bei. Danach handele es sich um eine nicht-interventionelle Verlaufsbeobachtung der Hautfunktion im Rahmen einer proaktiven Therapie mit Tacrolimus Salbe bei Patienten mit atopischem Ekzem über den Zeitraum von 24 Wochen ohne Kontrollgruppe. Nur die Patienten, für die eine proaktive Therapie mit Tacrolimus Salbe geplant sei, sollten eingeschlossen werden. Zusätzlich solle eine Subgruppenanalyse zwischen den Patienten stattfinden, die während der 24 Wochen einen Schub erlitten oder dies nicht täten. Die proaktive Therapie mit Tacrolimus Salbe werde in der Europäischen Leitlinie mit hohem Evidenzgrad empfohlen, die Salbe sei explizit zur zweimal wöchentlichen Erhaltungstherapie im Sinne eines proaktiven Therapieschemas zugelassen. Die Anwendung solle nach den europäischen Leitlinien und der Fachinformation für Protopic erfolgen. Ein auftretender Schub solle nach den dermatologischen Empfehlungen therapiert werden. Insgesamt seien 5 Visiten pro Patient geplant (Woche 0, 4, 8, 16 und 24). Bei den Visiten würden der Hautbefund standardisiert dokumentiert und mit Hilfe eines Hautfunktionsgerätes (Cutometer Dual MPA 580, Fa. Courage & Khazaka mit Corneometer CM 825 probe, Mexameter MX 18 probe, Skin-pH-Meter pH 905 probe und Tewameter TM 300 probe) Hautfunktionsmessungen durchgeführt werden. Nicht-invasiv messbare Hautfunktionsparameter wie der transepidermale Wasserverlust (TEWL), die Stratum Corneum Hydratation und die Erythemintensität würden bei allen Visiten erhoben werden. Dabei würden laut Patienteninformation verschiedene, etwa 8 mm große durchmessende Prüfsonden auf das zu untersuchende Hautareal aufgesetzt werden. Die Messwerte der verschiedenen Sonden würden anschließend dokumentiert werden. Die Sonden würden in Kombination Hautfeuchtigkeit, Hautrauigkeit, pH-Wert der Haut, Hautrötung, Hautelastizität, Hautfettgehalt und Hautoberflächenverdunstung untersuchen. Darüber hinaus erfolge eine nicht-invasive Bildgebung (optical coherence tomography) in Woche 0, 8 und 24 zur Zählung der dendritischen Zellpopulation durch ein OCT Gerät. Studienziel sei die Überprüfung der folgenden Hypothesen:

„ 1. Problemareale und nicht-läsionale Areale unterscheiden sich in der Hautphysiologie, auch wenn sie klinisch unter proaktiver Therapie nicht zu unterscheiden sind.

2. Die Hautfunktionsparameter der behandelten Problemareale werden sich unter einer proaktiven Therapie über einige Monate den Parametern der nicht-läsionalen Areale angleichen.

3. Physiologische Hautparameter sind ein guter Indikator, den Therapieerfolg einer proaktiven Therapie zu beurteilen.

4. Physiologische Hautparameter entscheiden als valider Messparameter darüber, wann eine proaktive Therapie beendet werden kann.“

Der Studienleiter legte zudem eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels „Protopic ® 0,1 % Salbe“ auf dem Stand von Juni 2016 vor. Dieser ist zu entnehmen, dass im Rahmen der Erhaltungstherapie nach 12 Monaten der Anwendung eine Nachuntersuchung durch den Arzt stattfinden solle. Es wurden die Patienteninformation zur Studie und eine Einwilligungserklärung für potentielle Probanden beigefügt. Zudem wurde das Votum der Ethikkommission bei der M. -N. -Universität N1. vom 27. März 2017 vorgelegt, wonach diese der Studie die ethisch-rechtliche Unbedenklichkeit zuerkennen könne.

Am 29. Januar 2018 stellte die Regierung von Oberbayern beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) einen Antrag nach § 21 Abs. 4 AMG.

Mit Bescheid vom 7. März 2018 stellte das BfArM fest, dass das Forschungsprojekt eine genehmigungspflichtige klinische Prüfung im Sinne des § 4 Abs. 23 Satz 1 AMG darstelle. Der Argumentation des Studienleiters, dass es nicht das Studienziel sei, Erkenntnisse bei der Anwendung des verwendeten Arzneimittels Protopic 0,1 % Salbe zu sammeln, könne nicht gefolgt werden. Auch der Argumentation, dass lediglich die klinische Leistungsfähigkeit (klinischer Nutzen des Geräts) durch Messung verschiedener Hautfunktionsparameter im Zeitverlauf Gegenstand der Untersuchungen sei, könne nicht gefolgt werden. Insoweit sei auf den Inhalt der im Studienprotokoll vom 24. März 2017 genannten Studienziele Ziffer 2. bis Ziffer 4. hinzuweisen. Zudem werde unter dem Punkt „Studiendesign“ darauf hingewiesen, dass eine Verlaufsbeobachtung der Hautfunktion im Rahmen einer proaktiven Therapie mit Tacrolimus Salbe geplant sei. Auch seien Patienten von der Studie ausgeschlossen, die weitere Arzneimittel zur Behandlung der atopischen Dermatitis einnähmen. Somit solle nur die Veränderung der Hautparameter während der proaktiven Therapie mit Protopic evaluiert werden. Aus den genannten Gründen sei davon auszugehen, dass die Studie durchaus die Sicherheit und Wirksamkeit von Protopic nachweisen solle. Die im Studienprotokoll (Version 2.0) in Abschnitt 5.1 (Diagnostische Untersuchungen) und 5.2 (Visitenplan) aufgeführten Untersuchungen entsprächen zudem nicht der „üblichen ärztlichen Praxis“. In einem Schriftsatz habe der Studienleiter des Forschungsprojekts die Untersuchungen als „optionale Untersuchungen“ auch für unsere Routinepatienten im Hause“ beschrieben. Dies decke sich mit seiner Aussage in einem Telefonat mit Vertretern der Beklagten, dass man die Untersuchungen „häufig, aber nicht immer“ durchführe. Seiner Einschätzung nach führe man diese Untersuchungen nicht in normalen Hautarztpraxen durch. Aus diesen Aussagen des Studienleiters sei zu schließen, dass die im Studienprotokoll genannten Untersuchungen auch nach Einschätzung des Studienleiters über die ärztliche Praxis hinausgingen. Weder in der „S2K 027“ noch in der „Guideline on the Treatment of Atopic Eczema (Atopic Dermatitis)“ des European Dermatology Forum seien diese Untersuchungen genannt, sodass auch nicht von einer leitliniengerechten und somit üblichen Untersuchung der Patienten im Rahmen des Forschungsprojekts ausgegangen werden könne.

Hiergegen erhob die Klägerin mit Schreiben vom 29. März 2018 Widerspruch. Zur Begründung führte sie zusammenfassend aus, dass sie beabsichtige, durch eine Anwendungsbeobachtung immunbiologisch-basiswissenschaftliche Erkenntnisse bezüglich Hautveränderungen bei an Neurodermitis erkrankten Patienten, die mit der sog. proaktiven Therapie durch den Einsatz des dafür zugelassenen Arzneimittels Protopic behandelt würden, zu gewinnen. Die Hautveränderungen sollten durch den Einsatz von Hautanalysegeräten untersucht werden. Hinsichtlich der Funktionsweise und Verwendung der Hautfunktionsgeräte und der entsprechenden Sonden könne gesagt werden, dass diese eine nicht invasive, äußerst sensible Möglichkeit böten, den Zustand der Haut zu überprüfen und sie in Kliniken und Arztpraxen regelmäßig zum Einsatz kämen. Ziel des Projektleiters sei es, die proaktive Therapie konzeptionell weiter zu erforschen. Hierzu wolle er im dermatologischen Bereich die unter Einsatz von Hautanalysegeräten untersuchten Hautveränderungen bei an Neurodermitis erkrankten Patienten beobachten und auswerten. Die Patienten sollten mit einem proaktiven Therapieeinsatz durch den Einsatz des einzig dafür zugelassenen Arzneimittels Protopic (Tacrolimus Salbe) behandelt werden. Es sei zwar bereits bekannt, dass nicht nur Neurodermitis-Herde eine (stark) gestörte Hautbarrierefunktion aufwiesen, sondern auch die anscheinend normale Haut des Neurodermitikers eine (mäßig stark) gestörte Hautbarriere aufweise. Inwiefern sich die mäßig stark gestörte Hautbarriere unter einer proaktiven Minimaltherapie jedoch noch weiter verbessere, wolle der Projektleiter durch eine Auswertung der im Zuge des Einsatzes von Hautanalysegeräten gewonnen Werte prüfen. Der Projektleiter beabsichtige letztlich, ein immunbiologisches Phänomen (Hautbarrierestörung der Neurodermitikerhaut) unter proaktiver Therapie zu beobachten. Der Feststellungsbescheid sei rechtswidrig und verletze sie in ihren Rechten aus Art. 12 Abs. 1 GG, Art. 5 Abs. 3 Satz 1 GG und Art. 2 Abs. 1 GG. Bei dem Forschungsprojekt handele es sich nicht um eine klinische Prüfung im Sinne von § 4 Abs. 23 Satz 1 AMG, sondern um eine sog. nichtinterventionelle Prüfung nach § 4 Abs. 23 Satz 3 AMG in Form einer Anwendungsbeobachtung. Die Voraussetzungen einer Anwendungsbeobachtung lägen vor: Eine für eine Anwendungsbeobachtung notwendige Analyse von Erkenntnissen aus der Behandlung von Personen mit bestimmten Arzneimitteln sei gegeben. Kern des Projekts sei es von Beginn an gewesen, die innovative proaktive Therapie, für die in Deutschland lediglich Tacrolimus-Salben (wie Protopic) zugelassen seien, weiter zu erforschen. Die jeweiligen Erkenntnisse sollten durch die Beobachtung und Auswertung von Behandlungen von Patienten der Klägerin mit Tacrolimus-Salbe (Protopic) gewonnen werden. Hinsichtlich der Behandlung entsprechend der ärztlichen Praxis sei darauf hinzuweisen, dass die Frequenz der Anwendung der Tacrolimus-Salbe nicht erhöht werde und das Forschungsprojekt rein beobachtend sei. Von dieser werde auch nicht durch die Zuhilfenahme eines Hautanalysegeräts abgewichen. Diese Kontrolluntersuchungen bedeuteten weder eine Mehrbelastung noch eine Abweichung von der ursprünglich vorgesehenen Therapie, sondern fielen unter die „üblichen“ Überwachungsmaßnahmen im Zuge der Therapie. Der Einsatz eines Hautfunktionsgeräts werde schließlich in der neuesten Deutschen S2k-Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der Neurodermitis explizit erwähnt. Zudem dürfe die Fachinformation eines Arzneimittels die ärztliche Therapiehoheit in Bezug auf die Untersuchungsfrequenz eines Patienten einschränken und keine Vorgaben hinsichtlich des vom Arzt einzuhaltenden Facharztstandards statuieren. Dass es sich der Aussage des Studienleiters nach grundsätzlich um „optionale“ Untersuchungen etwaiger Patienten handele, stehe der Annahme der Vereinbarkeit mit der ärztlichen Praxis nicht entgegen. Es sei zu berücksichtigen, dass vorliegend beim Patienten gerade kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren angewendet werde. Ärztliche Praxis bedeute danach nicht, dass eine konkrete Behandlung bei jedem einzelnen Patienten bedingungslos durchgeführt werden müsse. Hierauf habe insbesondere eine Fachinformation eines Arzneimittelherstellers keinerlei Einfluss.

Mit Bescheid vom 11. September 2018 wies die Beklagte den Widerspruch der Klägerin zurück. Sie führte aus, dass die Einstufung des Forschungsprojekts als klinische Prüfung allein auf Grundlage des Studienprotokolls vom 24. März 2017 und unter Berücksichtigung der Patienteninformation zur Studie vom 16. Februar 2017 erfolgt sei. Nicht entscheidend für die Einstufung als klinische Prüfung seien die Einschlusskriterien, die Therapieform mit der Tacrolimus-Salbe, die Dokumentation klinischer Parameter sowie die Patientenbefragung. Nicht entscheidend sei zudem auch der Umstand, dass die Messung von Hautfunktionsparametern und die Zählung der dendritischen Zellpopulation durch nicht-invasive Methoden erfolgten, welche aufgrund ihres geringen Risikos als unbedenklich gälten. Entscheidend für die Einstufung als genehmigungspflichtige klinische Studie sei vielmehr, dass die Studie keine nichtinterventionelle Prüfung darstelle, da das Studienprotokoll einen vorab festgelegten Prüfplan beinhalte: Die zeitliche und quantitative Vorgabe der Visiten erfülle nicht mehr die Maßgabe der Nicht-Intervention bei der nichtinterventionellen Prüfung. Auf die Frage, wie oft eine durch den behandelnden Arzt angeordnete Kontrolluntersuchung eines Patienten unter einer proaktiven Therapie mit einer Tacrolimus-Salbe üblicherweise erfolge, sei zu antworten, dass diese in der üblichen ärztlichen Praxis in jedem Fall nicht nach dem im Studienprotokoll beschriebenen Umfang stattfinde. Es sei zu erwarten, dass die Anzahl und die Frequenz der Visiten sehr variabel seien und unter realen Bedingungen auch vom individuellen Ansprechen des Patienten auf die proaktive Therapie und anderen Aspekten abhängig seien. Es sei beispielweise nicht davon auszugehen, dass ein Patient, der unter der verordneten Therapie keine erneuten Krankheitsschübe erleide, in der beschrieben Häufigkeit beim Arzt vorstellig werde. Ein praktizierender Arzt werde bei einem erfolgreich therapierten Patienten in der Regel auch keine Kontrolluntersuchungen anordnen, die dem Umfang des vorliegenden Forschungsprojekts entsprächen. Darüber hinaus sei das Forschungsprojekt auch als klinische Prüfung zu qualifizieren, da sie durch Messung von Hautfunktionsparametern zum näheren Nachweis der klinischen Wirkung eines Arzneimittels geeignet sei: Die Beklagte führte diesbezüglich aus, dass aus der Einleitung des Studienprotokolls hervorgehe, dass auch bei erscheinungsfreier Haut von Patienten mit atopischen Ekzem eine subklinische Entzündung nachweisbar sei. Diese sei durch Hautfunktionstestungen, Histologie und Durchflusszytometrie nachweisbar. Unter einer proaktiven Therapie seien die Problemareale klinisch nicht von den restlichen Arealen zu unterscheiden. Die Beklagte legte dar, dass hierauf auch der Nachweis der Wirksamkeit der proaktiven Therapie mit 0,1 % Tacrolimus-Salbe beruhe. In der Phase-III-Studie zur proaktiven Therapie seien die klinischen Parameter durch Anwendung der Standards Investigators Global Assessment (IGA), Eczema Area and Severity Index (EASI) und modified EASI (mEASI) durch die Prüfärzte dokumentiert worden. Der Nachweis der Wirksamkeit der proaktiven Therapie stütze sich somit auf visuell erfassbare Merkmale bzw. auf das Aufbleiben von visuell erfassbaren Symptomen des atopischen Ekzems. Wie im Studienprotokoll beschrieben werde, sei bisher hingegen nicht bekannt, ob sich neben der sichtbaren, klinischen Verbesserung der Problemareale auch die Hautphysiologie verändere. Es sei auch weiterhin nicht bekannt, ob physiologische Hautparameter (überhaupt) geeignete Indikatoren zur Beurteilung des Erfolgs einer proaktiven Therapie darstellten. Im Vergleich zur Phase-III-Studie solle somit im streitgegenständlichen Forschungsprojekt die Wirksamkeit des Arzneimittels in der proaktiven Therapie einerseits durch andere Hautfunktionsparameter festgestellt und andererseits die Auswirkungen der proaktiven Therapie mit Tacrolimus-Salbe auf die Hautphysiologie sondiert werden. Es werde davon ausgegangen, dass die vorliegenden subklinischen Entzündungen abklängen. Dies sei nicht visuell durch den Arzt selbst, sondern nur durch Anwendung von speziellen Geräten möglich. Insbesondere unter Berücksichtigung der im Protokoll formulierten zweiten Hypothese sei die Studie somit darauf ausgelegt und dazu geeignet, als Ergebnis folgende beispielhaft formulierte Aussage treffen zu können: „Die Anwendung von 0,1 % Tacrolimus-Salbe (Protopic ® 0,1 % Salbe) als proaktive Therapie (Erhaltungstherapie) führt nicht nur zu Symptomfreiheit, sondern zusätzlich zum Abklingen von subklinischen (nicht sichtbaren) Entzündungen und somit zur Wiederherstellung einer normalen Hautphysiologie in den von (häufig wiederkehrenden) atopischen Ekzemen betroffenen Hautarealen.“

Die Wirksamkeit der Studienmedikation werde somit über die bereits vorhandenen Erkenntnisse hinaus näher untersucht.

Die Klägerin hat am 8. Oktober 2018 Klage erhoben. Zur Begründung wiederholt sie ihren Vortrag aus dem Verwaltungsverfahren und führt vertiefend aus, dass der Projektleiter sich nicht von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des Arzneimittels überzeugen wolle. Vielmehr seien Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels der Öffentlichkeit bereits bekannt und hätten letztlich zur Zulassung in Deutschland geführt. Es gehe vielmehr um die bessere Erforschung eines hautphysiologischen Phänomens, nämlich der Hautphysiologie und Hautfunktionsparameter beim atopischen Ekzem unter dem innovativen Therapiekonzept der proaktiven Therapie. Der innovative Ansatz des Forschungsprojekts bestehe darin, die Hautfunktionsparameter im Zeitverlauf zu messen. Um nach Abschluss einen wissenschaftlichen Wert der Untersuchung zu erzielen, sei eine statistische Auswertung notwendig, und dazu sei die Beobachtung der hautphysiologischen Parameter zu standardisieren. Aus einem vorab festgelegten Untersuchungsschema sei keine Intention zur Sicherheit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels zu konstruieren. Es sei darauf hinzuweisen, dass auch die europäischen Vorschriften zur Abgrenzung, ob eine klinische Prüfung vorliege oder nicht, ergänzend herangezogen werden könnten. Auch die diesbezüglichen Voraussetzungen für die Annahme einer „klinischen Studie“ lägen nicht vor.

Die Klägerin beantragt,

den Bescheid der Beklagten vom 7. März 2018 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 11. September 2018 aufzuheben.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Zur Begründung verweist die Beklagte auf ihre Ausführungen aus dem Verwaltungsverfahren und führt vertiefend aus, dass in der Klagschrift zwar behauptet werde, dass sich der Projektleiter nicht von der Unbedenklichkeit oder der Wirksamkeit des Arzneimittels überzeugen wolle, zeitgleich aber folgende Aussage in Bezug auf das Ziel der Studie getroffen werde: „Inwiefern sich aber die nur mäßig stark gestörte Hautbarriere unter einer proaktiven Minimaltherapie jedoch noch weiter verbessert, wollte der Projektleiter durch eine Auswertung hautphysiologischer Parameter im Zuge des Einsatzes von Hautanalysegeräten im Zeitverlauf prüfen.“

Aufgrund der von der Klägerin getroffenen Aussage, dass eine Verbesserung hautphysiologischer Parameter unter Behandlung mit Tacrolimus untersucht werden solle und unter Berücksichtigung des zweiten Studienziels werde deutlich, dass es sehr wohl das Ziel der Studie sei, sich von der Wirksamkeit eines Arzneimittels zu überzeugen. Denn die Wirksamkeit der Behandlung mit einer Tacrolimus Salbe solle anhand von hautphysiologischen Parametern im direkten Vergleich von behandelten Problemarealen und nicht-läsionalen Arealen ermittelt werden. Auch stehe die Tatsache, dass im Rahmen der Studie fünf vorab für alle Patienten geltende Visitenzeitpunkte festgelegt worden seien, in direktem Widerspruch zu der von der Klägerin selbst beschriebenen üblichen ärztlichen Praxis und entspreche somit gerade nicht den Vorgaben des AMG an die Durchführung einer nichtinterventionellen Studie. Im Gegenteil stelle ein vorab festgelegter Prüfplan ein wesentliches und typisches Merkmal einer klinischen Prüfung im Sinne des AMG dar. Die aktualisierte Überarbeitung der S2k –Leitlinie „Atopische Dermatitis“ von 02/2020 könne zudem nicht zur Rechtfertigung der im Rahmen der Studie geplanten Maßnahmen herangezogen werden, da sie mehr als drei Jahre nach Beginn der Studie veröffentlicht worden sei.

Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und des beigezogenen Verwaltungsvorgangs der Beklagten Bezug genommen.

Die zulässige Klage ist unbegründet. Der Bescheid der Beklagten vom 7. März 2018 in der Gestalt des Widerspruchbescheides vom 11. September 2018 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.

Rechtsgrundlage für den angefochtenen Feststellungsbescheid der Beklagten ist § 21 Abs. 4 AMG. Danach entscheidet die Beklagte auf Antrag einer zuständigen Behörde über die Genehmigungspflicht einer klinischen Prüfung.

Maßgeblicher Zeitpunkt für die Beurteilung der Sach- und Rechtslage ist bei einem Feststellungsbescheid nach § 21 Abs. 4 AMG der Abschluss des Verwaltungsverfahrens. Zwar entfaltet auch der Feststellungsbescheid Wirkungen für die Zukunft. Diese sind jedoch nicht Regelungsgegenstand des Bescheides. Durch die Feststellung wird vielmehr nur der rechtliche Status der Studie im Entscheidungszeitpunkt geklärt. Die daran anknüpfenden Folgen, hier die Genehmigungspflicht einer klinischen Studie, ergeben sich unmittelbar aus dem Gesetz.

Vgl. BVerwG, EuGH-Vorlage vom 20. Mai 2021, 3 C 19.19, juris, Rn. 9.

Denn nach § 40 Abs. 1 Satz 2 AMG in der maßgeblichen Fassung vom 19. Oktober 2012 darf eine klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 1 AMG zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des § 42 Abs. 2 AMG genehmigt hat.

Die formellen Voraussetzungen des § 21 Abs. 4 AMG sind erfüllt. Insbesondere liegt ein Antrag der zuständigen Landesbehörde vor.

Der Feststellungsbescheid ist auch materiell rechtmäßig. Die Beklagte hat die von der Klägerin geplante Studie „ A non-interventional study investigating skin physiology parameters, signs and symptoms of atopic dermaitis during proactive use of Protopic ® “ zu Recht als klinische Prüfung und nicht als nicht-interventionelle Studie eingestuft.

Gemäß § 4 Abs. 23 Satz 1 AMG in der maßgeblichen Fassung vom 18. Juli 2017 ist eine klinische Prüfung jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. Es ist zu berücksichtigen, dass der Gesetzgeber davon ausgeht, dass die Begriffsbestimmungen des § 4 Abs. 23 AMG denen der Richtlinie 2001/20/EG entsprechen. Dem Gesetzesentwurf ist insoweit zu entnehmen:

„Die in den neuen Absätzen 23, 24 und 25 aufgenommenen Legaldefinitionen zu den Begriffen Klinische Prüfung, Sponsor und Prüfer sind im Hinblick auf den Gebrauch dieser Begriffe bei den Regelungen zum Schutz des Menschen bei klinischen Prüfungen erforderlich und entsprechen den Definitionen der Richtlinie 2001/20/EG.

Die in Absatz 23 definierte klinische Prüfung erfasst nicht, wie sich aus ihrer Zweckbestimmung ergibt, die „nicht interventionelle Prüfungen“, bei denen die Behandlung der Patienten einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der üblichen Praxis folgt.“

Vgl. Gesetzesentwurf der Bundesregierung vom 1. Dezember 2003, Drucksache 15/2109, S. 26.

Nach Art. 2 lit. a der Richtlinie 2001/20/EG ist eine klinische Prüfung jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, um klinische, pharmakologische und/oder sonstige pharmakodynamische Wirkungen von Prüfpräparaten zu erforschen oder nachzuweisen und/oder jede Nebenwirkung von Prüfpräparaten festzustellen und/oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Prüfpräparaten zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von deren Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit zu überzeugen; dies umfasst klinische Prüfungen, die in einer oder mehreren Prüfstellen in einem oder mehreren Mitgliedstaaten durchgeführt werden.

Unter Zugrundelegung dieser Begriffsbestimmungen ist die Kammer vor dem Hintergrund des Inhalts des Studienprotokolls vom 18. Dezember 2017 davon überzeugt, dass durch das Forschungsprojekt gezielt die klinische Wirkung von Protopic im Rahmen der Erhaltungstherapie erforscht werden soll, es mithin ein Ziel des Forschungsprojekts ist, sich von der klinischen Wirkung von Protopic zu überzeugen. Unter dem (unbestimmten) Rechtsbegriff der „klinischen Wirkungen“ sind die durch ärztliche Untersuchung feststellbaren,

vgl. Definition zu „klinisch“; https://www.duden.de/rechtschreibung/klinisch,

Effekte zu verstehen, die ein Arzneimittel auf den Körpern ausübt,

vgl. Definition zu „Wirkungen“; https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Wirkungen#:~:text=Als%20Wirkungen%20eines%20Arzneimittels%20werden,oder%20sind%20aktiv%20gegen%20Krankheitserreger).

Gemessen hieran bestehen keine Zweifel an der Rechtmäßigkeit der entsprechenden Einstufung durch die Beklagte. Dem Studienprotokoll, insbesondere dem Inhalt des zweiten Studienziels ist zu entnehmen, dass im Rahmen des Forschungsprojekts erforscht werden soll, ob sich im Rahmen der proaktiven Therapie neben der sichtbaren Verbesserung der Problemareale auch ihre Hautphysiologie verändert und den nicht-läsionalen Arealen angleicht. Diese mögliche Verbesserung der problematischen Hautareale während der Erhaltungstherapie unter Anwendung von Protopic ist als Effekt auf die Haut der betroffenen Patienten zu qualifizieren, den der Studienleiter unter Zuhilfenahme diverser Hautfunktionsmessgeräte untersuchen möchte.

Der Einstufung als klinische Prüfung steht auch nicht § 4 Abs. 23 Satz 2 AMG in der Fassung vom 18. Juli 2017 entgegen. Danach soll § 4 Abs. 23 Satz 1 AMG nicht für eine Untersuchung gelten, die eine „nichtinterventionelle Prüfung“ ist. Unter einer nichtinterventionellen Prüfung im Sinne von § 4 Abs. 23 Satz 3 AMG in der Fassung vom 18. Juli 2017 ist eine Untersuchung zu verstehen, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis; soweit es sich um ein zulassungspflichtiges oder nach § 21a Absatz 1 AMG genehmigungspflichtiges Arzneimittel handelt, erfolgt dies ferner gemäß den in der Zulassung oder der Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung. Art. 2 lit. c der Richtlinie 2001/20/EG definiert eine nichtinterventionelle Prüfung als eine Untersuchung, in deren Rahmen die betreffenden Arzneimittel auf übliche Weise unter den in der Genehmigung für das Inverkehrbringen genannten Bedingungen verordnet werden. Die Anwendung einer bestimmten Behandlungsstrategie auf den Patienten wird nicht im Voraus in einem Prüfplan festgelegt; sie fällt unter die übliche Praxis. Die Entscheidung zur Verordnung des Arzneimittels ist klar von der Entscheidung getrennt, einen Patienten in eine Untersuchung einzubeziehen. Auf die Patienten darf kein zusätzliches Diagnose- oder Überwachungsverfahren Anwendung finden und zur Analyse der gesammelten Daten werden epidemiologische Methoden angewandt.

Dem im Studienprotokoll dargestellten Visitenplan, der fünf vorabfestgelegte Untersuchungstermine über einen Zeitraum von 24 Wochen vorsieht, ist bereits zu entnehmen, dass diese geplanten Diagnoseuntersuchungen entgegen der Vorgaben des § 4 Abs. 23 Satz 3 AMG einem vorab festgelegten Prüfplan folgen. Die geplanten Untersuchungen entsprechen danach nicht der ärztlichen Praxis.

Zwar ist dem Studienprotokoll zu entnehmen, dass die Anwendung von Protopic entsprechend der europäischen Leitlinien und der Fachinformation für Protopic erfolgen soll, sodass zumindest die Behandlung der üblichen ärztlichen Praxis entspricht. Denn aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels folgt, dass die Salbe im Rahmen der proaktiven Therapie zweimal die Woche, einmal täglich auf die üblicherweise betroffenen Bereiche aufzubringen ist. Zudem sieht Studienprotokoll vor, dass eine Subgruppenanalyse zwischen den Patienten stattfinden soll, die während der 24 Wochen einen Schub erlitten oder dies nicht täten.

Den Begriffsbestimmung(en) zur nichtinterventionellen Prüfung ist jedoch unmissverständlich zu entnehmen, dass „Behandlung“, „Diagnose“ und „Überwachung“ jeweils der üblichen ärztlichen Praxis zu folgen haben.

Zur Beantwortung der Frage, ob die im Forschungsprojekt festgelegten Diagnoseuntersuchungen der üblichen ärztlichen Praxis entsprechen, kann insbesondere die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels „Protopic 0,1 % Salbe“ in den Blick genommen werden. Dieser ist zu entnehmen, dass im Rahmen der Erhaltungstherapie nach 12 Monaten eine Nachuntersuchung durch den Arzt stattfinden und eine Entscheidung darüber getroffen werden soll, ob die Erhaltungstherapie fortgesetzt wird. Zudem soll bei ersten Anzeichen des Wiederauftretens (Wiederaufflammens) der Krankheitssymptome die (reaktive) Behandlung wiederaufgenommen werden. Diese Vorgaben sind zwar nicht konstitutiv zur Beantwortung der Frage, ob Diagnoseuntersuchungen der ärztlichen Praxis entsprechen. Die Kammer kann dieser jedoch eindeutig entnehmen, dass etwaige Diagnoseuntersuchungen im Grundsatz nicht in derart kurzen zeitlichen Abständen stattfinden. Das Gericht ist überzeugt davon, dass derartige Untersuchungen vielmehr variabel sind und insbesondere von individuellen Faktoren beim Patienten, beispielweise dem Ansprechen auf die Therapie oder etwaigen Veränderungen eines Ekzems, abhängen. Die vorab festgelegten Untersuchungstermine, die zudem alle Patienten einem gleichförmigen Raster unterwerfen, lassen danach keinen Spielraum für etwaige Einzelfallentscheidungen des Arztes. Daher kann auch dahinstehen, inwiefern die Hautfunktionsmessgeräte in etwaige Behandlungsleitlinien aufgenommen wurden.

An der Rechtmäßigkeit dieser Einstufung vermag auch der Umstand nichts zu ändern, dass die geplanten Messungen der Hautfunktionen nicht-invasive Untersuchungen darstellen. Die Kammer hat im Rahmen der mündlichen Verhandlung darauf hingewiesen, dass es sich aus diesem Grund um eine klinische Prüfung geringeren Profils handelt, da die Beobachtung im Vordergrund steht. Es wurde jedoch zugleich darauf hingewiesen, dass der Begriff der klinischen Prüfung weit auszulegen und insoweit entscheidend ist, dass die Beobachtung in einem deutlich anderen Rhythmus gegenüber der üblichen Behandlung der Neurodermitis erfolgt.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m.§§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn

1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,

2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,

3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,

4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder

5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.

Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.

Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.

Auf die ab dem 1. Januar 2022 unter anderem für Rechtsanwälte, Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts geltende Pflicht zur Übermittlung von Schriftstücken als elektronisches Dokument nach Maßgabe der §§ 55a, 55d Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) wird hingewiesen.

Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.

Beschluss

Der Wert des Streitgegenstandes wird auf

50.000,00 €

festgesetzt.

Mit Rücksicht auf die Bedeutung der Sache für die Klägerin ist es angemessen, den Streitwert auf den festgesetzten Betrag zu bestimmen (§ 52 Abs. 1 GKG).

Er entspricht in Streitigkeiten um die arzneimittelrechtliche Zulassung regelmäßig dem Zehnfachen des gesetzlichen Auffangstreitwertes von 5.000,00 Euro. Es ist sachgerecht, diese Wertfestsetzung auch für Streitigkeiten um die rechtliche Einstufung einer klinischen Prüfung vorzunehmen, die sich mit den klinischen Wirkungen eines Arzneimittels beschäftigt.

Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.

Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.

Auf die ab dem 1. Januar 2022 unter anderem für Rechtsanwälte, Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts geltende Pflicht zur Übermittlung von Schriftstücken als elektronisches Dokument nach Maßgabe der §§ 55a, 55d Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) wird hingewiesen.

Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.