Art. 99 32014R0536

Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft. Sie gilt ab sechs Monate nach der Veröffentlichung der Mitteilung gemäß Artikel 82 Absatz 3, keinesfalls jedoch vor dem 28. Mai 2016. Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat. ANHANG I ANTRAGSDOSSIER FÜR DEN ERSTANTRAG A. EINFÜHRUNG UND ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE 1. Der Sponsor bezieht sich gegebenenfalls auf etwaige frühere Anträge. Wurden diese Anträge von einem anderen Sponsor übermittelt, so ist die schriftliche Einverständniserklärung dieses Sponsors zu übermitteln. 2. Gibt es bei einer klinischen Prüfung mehrere Sponsoren, so sind in den Antragsunterlagen genaue Angaben zu den Verantwortlichkeiten jedes einzelnen Sponsors zu übermitteln. 3. Der Antrag ist vom Sponsor oder einem Vertreter des Sponsors zu unterzeichnen. Mit seiner Unterschrift bestätigt der Sponsor, dass er sich von Folgendem überzeugt hat: 4. Das Antragsdossier für einen Antrag im Sinne von Artikel 11, der sich nur auf die in Teil I des Bewertungsberichts behandelten Aspekte erstreckt, umfasst nur die in den Abschnitten B bis J und Q dieses Anhangs aufgeführten Unterlagen. 5. Unbeschadet des Artikels 26 umfasst das Antragsdossier für einen Antrag im Sinne von Artikel 11, der sich nur auf die in Teil II des Bewertungsberichts behandelten Aspekte erstreckt, und für das Antragsdossier im Sinne von Artikel 14 nur die in den Abschnitten K bis R dieses Anhangs aufgeführten Unterlagen. B. ANSCHREIBEN 6. Im Anschreiben werden die EU-Prüfungsnummer und die allgemeine Prüfregistrierungsnummer angegeben und alle besonderen Aspekte der klinischen Prüfung hervorgehoben. 7. Bis auf die folgenden Ausnahmen sind im Anschreiben jedoch keine Angaben zu wiederholen, die bereits im EU-Antragsformular enthalten sind: 8. Im Anschreiben wird darauf hingewiesen, wo die in Nummer 7 aufgelisteten Informationen in den Antragsunterlagen zu finden sind. 9. Im Anschreiben wird angegeben, ob die klinische Prüfung von dem Sponsor als minimalinterventionelle klinische Prüfung angesehen wird, wobei dies eingehend zu begründen ist. 10. Im Anschreiben wird angegeben, ob die bei der klinischen Prüfung angewendete Methode erfordert, dass in einer klinischen Prüfung Gruppen von Prüfungsteilnehmern anstelle von einzelnen Prüfungsteilnehmern unterschiedliche Prüfpräparate verabreicht werden, und ob demzufolge eine Einwilligung nach Aufklärung in vereinfachten Verfahren eingeholt wird. 11. Dem Anschreiben ist zu entnehmen, wo die erforderlichen Informationen im Antragsdossier zu finden sind, anhand deren beurteilt werden kann, ob es sich bei einer Nebenwirkung um eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung handelt, also die Referenzinformationen zur Sicherheit. 12. Im Falle einer Wiedervorlage sind im Anschreiben die EU-Prüfungsnummer für den vorherigen Antrag auf eine klinische Prüfung anzugeben und die Änderungen gegenüber der vorigen Einreichung hervorzuheben, und es ist gegebenenfalls anzugeben, wie in der ersten Einreichung mit ungelösten Fragen verfahren wurde. C. EU-ANTRAGSFORMULAR 13. Das ordnungsgemäß und vollständig ausgefüllte EU-Antragsformular. D. PRÜFPLAN 14. Im Prüfplan sind Zielsetzung, Aufbau, Methodik, statistische Überlegungen, Zweck und Organisation der klinischen Prüfung zu beschreiben. 15. Der Prüfplan ist mit folgenden Angaben zu kennzeichnen: 16. Der Prüfplan ist soweit möglich in einem leicht zugänglichen und leicht durchsuchbaren Format abzufassen, anstatt in Form von gescannten Bildern. 17. Der Prüfplan enthält mindestens 18. Wird eine klinische Prüfung mit einem Wirkstoff durchgeführt, der in der Union unter verschiedenen Handelsbezeichnungen in einer Reihe von zugelassenen Arzneimitteln verfügbar ist, so kann der Prüfplan die Behandlung ausschließlich über den Wirkstoff oder über den anatomisch-therapeutisch-chemischen Code (ATC-Code, Ebene 3-5) festlegen, ohne die Handelsbezeichnung für jedes Produkt anzugeben. 19. Für die Meldung unerwünschter Ereignisse weist der Prüfplan die folgenden Kategorien aus: 20. Im Prüfplan sind Verfahren festgelegt für 21. Wenn der Sponsor einen einzigen Sicherheitsbericht für sämtliche in der klinischen Prüfung verwendeten Prüfpräparate gemäß Artikel 43 Absatz 2 übermitteln will, werden im Prüfplan die Gründe dafür angegeben. 22. Sofern erforderlich, werden im Prüfplan Fragen zur Etikettierung und Entblindung der Prüfpräparate behandelt. 23. Dem Prüfplan wird gegebenenfalls die Charta der Kommission zur Überwachung der Datensicherheit beigefügt. 24. Dem Prüfplan sollte eine Inhaltsangabe des Prüfplans beigefügt werden. E. PRÜFERINFORMATION 25. Es ist eine dem Stand der Wissenschaft und den internationalen Leitlinienentsprechende Prüferinformation zu übermitteln. 26. Die Prüferinformation soll Prüfern und anderen an der klinischen Prüfung Beteiligten Informationen vermitteln, die ihnen das Verständnis der Gründe für wichtige Merkmale des Prüfplans (z. B. Dosis, Dosishäufigkeit/Dosisintervall, Verabreichungsarten und Überwachungsverfahren für die Arzneimittelsicherheit) und deren Einhaltung erleichtern. 27. Die Angaben in der Prüferinformation werden in prägnanter, einfacher, objektiver, ausgewogener Form und frei von Werbung dargestellt, sodass ein Kliniker oder Prüfer sie verstehen und eine unvoreingenommene Nutzen-Risiko-Bewertung bezüglich der Angemessenheit der vorgeschlagenen klinischen Prüfung vornehmen kann. Bei ihrer Zusammenstellung sind alle verfügbaren, die Begründung der vorgeschlagenen klinischen Prüfung und die sichere Verwendung des Prüfpräparats in der klinischen Prüfung untermauernde Informationen und Nachweise zu berücksichtigen und in Form von Zusammenfassungen darzulegen. 28. Wenn das Prüfpräparat zugelassen ist und gemäß den Bedingungen der Zulassung verwendet wird, tritt an die Stelle der Prüferinformation die genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (im Folgenden ”Fachinformation”). Unterscheiden sich die Anwendungsbedingungen in der klinischen Prüfung von den genehmigten, ist die Fachinformation durch eine Zusammenstellung der relevanten klinischen und nichtklinischen Daten zu ergänzen, die die Verwendung des Prüfpräparats in der klinischen Prüfung untermauern. Wird das Prüfpräparat im Prüfplan nur durch seinen Wirkstoff gekennzeichnet, wählt der Sponsor für alle Arzneimittel, die diesen Wirkstoff enthalten und am Ort einer klinischen Prüfung verwendet werden, eine der Prüferinformation gleichwertige Fachinformation aus. 29. Ist in einer multinationalen klinischen Prüfung das in dem jeweiligen betroffenen Mitgliedstaat zu verwendende Arzneimittel auf nationaler Ebene zugelassen worden und unterscheidet sich die Fachinformation je nach betroffenen Mitgliedstaat, wählt der Sponsor eine Fachinformation für die gesamte klinische Prüfung aus, und zwar diejenige, die für die Gewährleistung der Patientensicherheit am besten geeignet ist. 30. Wenn es sich bei der Prüferinformation nicht um eine Fachinformation handelt, hat sie einen deutlich gekennzeichneten Abschnitt ”Referenzinformationen zur Sicherheit” zu umfassen. Gemäß den Nummern 10 und 11 des Anhangs III enthalten die Referenzinformationen zur Sicherheit Informationen über das Prüfpräparat sowie Informationen dazu, wie festzulegen ist, welche Nebenwirkungen als erwartete Nebenwirkungen einzustufen sind, sowie Angaben zur Häufigkeit und Art dieser Nebenwirkungen. F. UNTERLAGEN ZUR KONFORMITÄT DES PRÜFPRÄPARATS MIT DER GUTEN HERSTELLUNGSPRAXIS 31. Bezüglich der Unterlagen zur Konformität mit der guten Herstellungspraxis gilt Folgendes. 32. Es müssen keine Unterlagen übermittelt werden, wenn das Prüfpräparat zugelassen und unverändert ist, unabhängig davon, ob es in der Union hergestellt wurde oder nicht. 33. Handelt es sich nicht um ein zugelassenes Prüfpräparat, für das auch keine Zulassung in einem Drittland, das Teilnehmer der ”International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use” (Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln, ”ICH”) ist, erteilt wurde, und wird es nicht in der Union hergestellt, sind folgende Unterlagen einzureichen: 34. In allen anderen Fällen wird eine Kopie der Erlaubnis gemäß Artikel 61 übermittelt. 35. Bei Verfahren in Verbindung mit den in Artikel 61 Absatz 5 genannten Prüfpräparaten, die nicht einer Erlaubnispflicht gemäß Artikel 61 unterliegen, ist die Einhaltung der in Artikel 61 Absatz 6 beschriebenen Bestimmungen entsprechend zu belegen. G. PRÜFPRÄPARATE-DOSSIER 36. Das Prüfpräparate-Dossier muss Angaben zur Qualität, Herstellung und Kontrolle aller Prüfpräparate sowie Daten aus nichtklinischen Studien und aus der klinischen Anwendung enthalten. 1.1. Daten zum Prüfpräparat Einleitung 37. Bezüglich der Daten kann das Prüfpräparate-Dossier durch andere Dokumente ersetzt werden, die entweder allein oder zusammen mit einem vereinfachten Prüfpräparate-Dossier übermittelt werden. Die Einzelheiten dieses ”vereinfachten Prüfpräparate-Dossiers” werden unter Abschnitt 1.2 ”Vereinfachtes Prüfpräparate-Dossier durch Verweis auf andere Unterlagen” beschrieben. 38. Jeder Abschnitt des Prüfpräparate-Dossiers muss am Anfang ein ausführliches Inhaltsverzeichnis und ein Glossar enthalten. 39. Die Informationen in den Unterlagen zum Prüfpräparat müssen präzise und ihr Umfang nicht unnötig groß sein. Daten sind vorzugsweise in Tabellenform darzustellen; ein kurzer Begleittext verweist auf die wichtigsten Aspekte. Daten zur Qualität 40. Die zur Qualität übermittelten Daten müssen logisch strukturiert sein, etwa entsprechend dem Format von Modul 3 des Gemeinsamen Technischen Dokuments der ICH. Nichtklinische Daten zur Pharmakologie und Toxikologie 41. Zum Prüfpräparate-Dossier gehören außerdem Zusammenfassungen der nichtklinischen Daten zur Pharmakologie und toxikologischen Daten aller Prüfpräparate, die in der klinischen Prüfung in Einklang mit den internationalen;Leitlinien verwendet werden. Es enthält eine Referenzliste der durchgeführten Studien und ein angemessenes Literaturverzeichnis. Daten sind vorzugsweise in Tabellenform darzustellen, wenn dies angebracht ist; ein kurzer Begleittext verweist auf die wichtigsten Aspekte. Die Zusammenfassungen der durchgeführten Studien sollten die Beurteilung erlauben, ob sie angemessen waren und nach einem zulässigen Prüfplan durchgeführt wurden. 42. Die zur Pharmakologie und Toxikologie übermittelten nichtklinischen Daten müssen logisch strukturiert sein; dazu kann beispielsweise Modul 4 des Gemeinsamen Technischen Dokuments der ICH verwendet werden. 43. Das Prüfpräparate-Dossier muss eine kritische Analyse der Daten, in der auch Datenauslassungen begründet werden, und eine Beurteilung der Sicherheit des Produkts im Kontext der vorgeschlagenen klinischen Prüfung umfassen, und nicht nur einen Sachbericht zu den durchgeführten Studien. 44. Das Prüfpräparate-Dossier enthält eine Erklärung über den Stand hinsichtlich der guten Laborpraxis oder vergleichbare Normen gemäß Artikel 25 Absatz 3. 45. Das für die Toxizitätsstudien verwendete Versuchsmaterial muss im Hinblick auf die qualitativen und quantitativen Verunreinigungsprofile repräsentativ für das Material sein, das in der klinischen Prüfung verwendet wird. Bei der Zubereitung des Versuchsmaterials sind die erforderlichen Kontrollen vorzunehmen, um die Validität der Studie zu untermauern. Daten zu früheren klinischen Prüfungen und Versuchen am Menschen 46. Daten zu früheren klinischen Prüfungen und Versuchen am Menschen müssen logisch strukturiert sein; dazu kann beispielsweise Modul 5 des Gemeinsamen Technischen Dokuments der ICH verwendet werden. 47. In diesem Abschnitt sind Zusammenfassungen aller verfügbaren Daten aus früheren klinischen Prüfungen und Versuchen am Menschen mit den Prüfpräparaten vorzulegen. Er muss auch eine Erklärung zur Konformität der früheren klinischen Prüfungen mit der guten klinischen Praxis sowie einen Verweis auf den Eintrag in ein öffentliches Register gemäß Artikel 25 Absatz 6 enthalten. Gesamtbewertung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses 48. Dieser Abschnitt muss eine kurze Zusammenfassung enthalten, in der die klinischen und nichtklinischen Daten im Hinblick auf mögliche Risiken und den möglichen Nutzen des Prüfpräparats in der vorgeschlagenen klinischen Prüfung kritisch analysiert werden, sofern diese Informationen nicht schon Bestandteil des Prüfplans sind. Im letzteren Fall wird auf den einschlägigen Abschnitt des Prüfplans verwiesen. Im Text sind alle vorzeitig beendigten Studien aufgeführt und die Gründe für ihre vorzeitige Beendigung zu erörtern. Bei jeder Bewertung der absehbaren Risiken und des erwarteten Nutzens von Prüfungen an Minderjährigen oder nicht einwilligungsfähigen Erwachsenen sind die spezifischen Bestimmungen dieser Verordnung zu berücksichtigen. 49. Wo dies angemessen ist, sind Sicherheitsmargen nicht anhand der verabreichten Dosis zu erörtern, sondern anhand der relativen systemischen Belastung durch das Prüfpräparat. Grundlage hierfür sind vorzugsweise Daten zur Fläche unter der Kurve oder zur Spitzenkonzentration (Cmax) (je nachdem, welche Daten für aussagekräftiger gehalten werden). Außerdem ist die klinische Relevanz aller Ergebnisse von klinischen und nichtklinischen Studien zusammen mit eventuellen Empfehlungen zur weiteren Überwachung von Wirkungen und Sicherheit in den klinischen Prüfungen zu behandeln. 1.2. Vereinfachtes Prüfpräparate-Dossier durch Verweis auf andere Unterlagen 50. Der Antragsteller hat die Möglichkeit, auf andere Unterlagen zu verweisen, die alleine oder mit den vereinfachten Unterlagen zum Prüfpräparat übermittelt wurden. Möglicher Verweis auf die Prüferinformation 51. Der Antragsteller kann entweder eigenständige Unterlagen zum Prüfpräparat einreichen oder auf die Referenzinformationen zur Sicherheit und die Zusammenfassungen von deren vorklinischen und klinischen Teilen auf die Prüferinformation verweisen. Im letzteren Fall müssen die Zusammenfassungen der vorklinischen und klinischen Informationen ausreichend detaillierte Daten (vorzugsweise in Tabellenform) enthalten, damit die Assessoren zu einer Entscheidung über die potenzielle Toxizität des Prüfpräparates und die Sicherheit seiner Verwendung in der vorgeschlagenen klinischen Prüfung gelangen können. Sind bezüglich eines bestimmten Aspekts der vorklinischen oder klinischen Daten ausführliche Erläuterungen durch Sachverständige oder Erörterungen erforderlich, die über die üblicherweise in der Prüferinformation enthaltenen hinausgehen, muss der Antragsteller die vorklinischen und klinischen Daten als Teil des Prüfpräparate-Dossiers übermitteln. Möglicher Verweis auf die Fachinformation 52. Der Antragsteller kann die zum Zeitpunkt der Antragstellung geltende Fassung der Fachinformation als Unterlagen zum Prüfpräparat übermitteln, wenn eine Zulassung für das Prüfpräparat erteilt wurde. Die genauen Anforderungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Werden neue Daten vorgelegt, ist deutlich darauf hinzuweisen. Tabelle 1 — Inhalt des vereinfachten Prüfpräparate-Dossiers Art der früheren Bewertung Daten zur Qualität Nichtklinische Daten Klinische Daten Das Prüfpräparat ist zugelassen oder hat eine Zulassung in einem ICH-Land. Seine Verwendung in der klinischen Prüfung erfolgt — gemäß der Fachinformation; Fachinformation — nicht gemäß der Fachinformation; Fachinformation Gegebenenfalls Gegebenenfalls — nach Modifizierung (z. B. Verblindung). P + I Fachinformation Fachinformation Das Prüfpräparat ist für eine andere pharmazeutische Form oder Stärke des Prüfpräparats zugelassen oder hat eine Zulassung in einem ICH-Land und wird von deren Inhaber geliefert. Fachinformation + P + I Einstufung Einstufung Das Prüfpräparat ist nicht zugelassen und hat keine Zulassung in einem ICH-Land, aber der Wirkstoff ist Bestandteil eines zugelassenen Arzneimittels und wird — vom selben Hersteller geliefert; Fachinformation + P + I Einstufung Einstufung — von einem anderen Hersteller geliefert. Fachinformation + W + P + I Einstufung Einstufung Das Prüfpräparat war Gegenstand eines früheren Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung, ist im betreffenden Mitgliedstaat zugelassen, ist unverändert und — seit der letzten Änderung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung sind keine neuen Daten verfügbar geworden; Verweis auf die frühere Einreichung — seit der letzten Änderung des Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung sind neue Daten verfügbar geworden; Neue Daten Neue Daten Neue Daten — wird unter anderen Bedingungen verwendet. Gegebenenfalls Gegebenenfalls Gegebenenfalls (W: Daten zum Wirkstoff; P: Daten zum Prüfpräparat; I: Zusätzliche Informationen zu Einrichtungen und Ausstattung, der Sicherheitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien, neuartigen Hilfsstoffen sowie Lösungsmitteln zur Rekonstitution und Verdünnungsmitteln) 53. Wird das Prüfpräparat im Prüfplan durch einen Wirkstoff oder ATC-Code beschrieben (siehe oben, Nummer 18), kann der Antragsteller das Prüfpräparate-Dossier für jeden Wirkstoff bzw. für jeden der ATC-Gruppe angehörenden Wirkstoff durch eine repräsentative Fachinformation ersetzen. Alternativ kann der Antragsteller ein Dokument vorlegen, das für jeden Wirkstoff, der im Rahmen der klinischen Prüfung möglicherweise als Prüfpräparat verwendet wird, Informationen enthält, die denen der repräsentativen Fachinformation gleichwertig sind. 1.3. Prüfpräparate-Dossier im Falle eines Placebos 54. Handelt es sich beim Prüfpräparat um ein Placebo, sind lediglich Daten zur Qualität vorzulegen. Zusätzliche Unterlagen sind nicht erforderlich, wenn das Placebo dieselbe Zusammensetzung wie das untersuchte Prüfpräparat hat (mit Ausnahme des Wirkstoffs), denselben Hersteller hat und nicht steril ist. H. UNTERLAGEN ZUM HILFSPRÄPARAT 55. Unbeschadet des Artikels 65 gelten die in den Abschnitten F und G dargelegten Dokumentationsanforderungen auch für Hilfspräparate. Ist das Hilfspräparat jedoch im betroffenen Mitgliedstaat zugelassen, so sind keine zusätzlichen Angaben erforderlich. I. WISSENSCHAFTLICHE BERATUNG UND PÄDIATRISCHES PRÜFKONZEPT (PIP) 56. Falls verfügbar ist eine Kopie der Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beratung, die die Agentur, ein Mitgliedstaat oder ein Drittland bezüglich der klinischen Prüfung geleistet hat, zu übermitteln. 57. Ist die klinische Prüfung Bestandteil eines gebilligten pädiatrischen Prüfkonzepts, ist eine Kopie des Beschlusses der Agentur, mit dem sie das pädiatrische Prüfkonzept billigt, und die Stellungnahme des Pädiatrieausschusses, sofern diese Dokumente über das Internet nicht uneingeschränkt zugänglich sind, zu übermitteln. Im letzteren Fall reicht die Angabe des Links zu diesen Dokumenten im Anschreiben aus (siehe Abschnitt B). J. ETIKETTIERUNG DER PRÜFPRÄPARATE 58. Es ist eine inhaltliche Beschreibung der Etikettierung der Prüfpräparate gemäß Anhang VI vorzulegen. K. VERFAHREN ZUR REKRUTIERUNG DER PRÜFUNGSTEILNEHMER (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 59. Sofern nicht im Anschreiben erläutert, sind Verfahren zur Einbeziehung der Prüfungsteilnehmer in einem gesonderten Dokument ausführlich zu beschreiben, und es ist deutlich anzugeben, wie die erste Handlung zur Rekrutierung aussieht. 60. Werden die Prüfungsteilnehmer mittels Werbeanzeigen rekrutiert, so sind Kopien des Werbematerials zu übermitteln, einschließlich jeglicher Druckerzeugnisse und Ton- und Bildaufzeichnungen. Die für die Bearbeitung der Antworten auf Werbeanzeigen angewendeten Verfahren sind zu erläutern. Hierzu gehören die Kopien der Mitteilungen, die zur Einladung der Prüfungsteilnehmer zur Teilnahme an der klinischen Prüfung verwendet wurden, und die Verfahren für die Unterrichtung oder Beratung der Bewerber, die für die Teilnahme an der klinischen Prüfung als nicht geeignet befunden wurden. L. PRÜFUNGSTEILNEHMER-INFORMATION, EINWILLIGUNG NACH AUFKLÄRUNG UND VERFAHREN ZUR EINHOLUNG DER EINWILLIGUNG NACH AUFKLÄRUNG (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 61. Alle Informationen, die den Prüfungsteilnehmern (oder gegebenenfalls den gesetzlichen Vertretern) vor ihrer Entscheidung über die Teilnahme bzw. Nichtteilnahme übermittelt wurden, sind ebenso zu übermitteln wie das Formular für die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung oder geeignete alternative Hilfsmittel nach Artikel 29 Absatz 1 für die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. 62. Eine Beschreibung der Verfahren für die Einwilligung nach Aufklärung ist für alle Prüfungsteilnehmer, einzureichen, insbesondere in folgenden Fällen: 63. In den in Nummer 62 dargelegten Fällen sind die dem Prüfungsteilnehmer oder seinem gesetzlichen Vertreter bereitgestellten Informationen zu übermitteln. M. EIGNUNG DES PRÜFERS (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 64. Zu übermitteln sind: eine Liste der vorgesehenen Prüfstellen, Name und Funktion der Hauptprüfer und die geplante Anzahl der Prüfungsteilnehmer in den Prüfstellen. 65. Außerdem ist eine Beschreibung der Qualifikation der Prüfer anhand eines aktuellen Lebenslaufes und anderer relevanter Dokumente zu übermitteln. Frühere Aus- oder Weiterbildung in Bezug auf die Grundsätze der guten klinischen Praxis oder aus der Arbeit mit klinischen Prüfungen und Patientenbetreuung gewonnene Erfahrungen sind zu beschreiben. 66. Besondere Umstände — wie beispielsweise wirtschaftliche Interessen und die Zugehörigkeit zu Einrichtungen —, die die Unparteilichkeit der Prüfer beeinflussen könnten, sind darzulegen. N. EIGNUNG DER EINRICHTUNGEN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 67. Es ist eine angemessen begründete schriftliche Erklärung des Leiters der Klinik/Einrichtung in der Prüfstelle oder entsprechend dem System im betroffenen Mitgliedstaat einer anderen zuständigen Person zu übermitteln, in der die Eignung der klinischen Einrichtung für die Art und die Verwendung des Prüfpräparats bestätigt sowie beschrieben wird, inwiefern geeignete Einrichtungen und Geräte und geeignetes Personal zur Verfügung stehen und geeignetes Fachwissen vorhanden ist. O. NACHWEIS VON VERSICHERUNGS- ODER SONSTIGER DECKUNG FÜR SCHADENSERSATZ (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 68. Gegebenenfalls ist ein Nachweis einer Versicherung, einer Garantie oder einer ähnlichen Vorkehrung beizubringen. P. FINANZIELLE UND SONSTIGE VEREINBARUNGEN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 69. Kurze Beschreibung der Finanzierung der klinischen Prüfung. 70. Es sind Informationen zur finanziellen Vergütung und Entschädigung und zu den an die Prüfungsteilnehmer und Prüfer/die Prüfstelle für die Teilnahme an der klinischen Prüfung gezahlten Entschädigungen zu übermitteln. 71. Eine Beschreibung sonstiger Vereinbarungen zwischen dem Sponsor und der Prüfstelle ist zu übermitteln. Q. NACHWEIS DER ZAHLUNG VON GEBÜHREN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 72. Gegebenenfalls ist ein Nachweis der Zahlung von Gebühren beizubringen. R. NACHWEIS DAFÜR, DASS DIE DATEN IN EINKLANG MIT DEN DATENSCHUTZVORSCHRIFTEN DER UNION VERARBEITET WERDEN 73. Es ist eine Erklärung des Sponsors oder seines Vertreters vorzulegen, wonach die Daten in Einklang mit der Richtlinie 95/46/EWG erhoben und verarbeitet werden. ANHANG II ANTRAGSUNTERLAGEN FÜR WESENTLICHE ÄNDERUNGEN A. EINFÜHRUNG UND ALLGEMEINE GRUNDLAGEN 1. Betrifft eine wesentliche Änderung mehr als eine klinische Prüfung desselben Sponsors und desselben Prüfpräparats, so kann der Sponsor einen einzigen Antrag auf Genehmigung der wesentlichen Änderung stellen. Das Anschreiben enthält ein Verzeichnis aller klinischen Prüfungen, auf die sich der Antrag für eine wesentliche Änderung bezieht, mit den offiziellen EU-Prüfungsnummern und den jeweiligen Identifikationsnummern jeder einzelnen dieser klinischen Prüfungen. 2. Der Antrag ist vom Sponsor oder einem Vertreter des Sponsors zu unterzeichnen. Mit seiner Unterschrift bestätigt der Sponsor, dass er sich des Folgendem vergewissert hat: B. ANSCHREIBEN 3. Das Anschreiben enthält die folgenden Angaben: C. ANTRAGSFORMULAR FÜR ÄNDERUNGEN 4. Das ordnungsgemäß und vollständig ausgefüllte Antragsformular für Änderungen. D. BESCHREIBUNG DER ÄNDERUNG 5. Die Änderung ist wie folgt zu erläutern und zu verdeutlichen: 6. Die neue Fassung der Unterlagen ist durch den Tag und eine neue Versionsnummer gekennzeichnet. E. ERGÄNZENDE INFORMATIONEN 7. Zusätzliche Informationen umfassen gegebenenfalls mindestens Folgendes: F. AKTUALISIERUNG DES EU-ANTRAGSFORMULARS 8. Sofern eine wesentliche Änderung mit Änderungen der Einträge in dem in Anhang I erwähnten EU-Antragsformular verbunden ist, sollte eine überarbeitete Version dieses Formulars übermittelt werden. Die von der wesentlichen Änderung betroffenen Felder sollten im überarbeiteten Formular markiert werden. G. NACHWEIS DER ZAHLUNG VON GEBÜHREN (ANGABEN FÜR JEDEN BETROFFENEN MITGLIEDSTAAT) 9. Gegebenenfalls ist ein Nachweis der Zahlung von Gebühren beizubringen. ANHANG III SICHERHEITSBERICHTERSTATTUNG 1. MELDUNG SCHWERWIEGENDER UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE VOM PRÜFER AN DEN SPONSOR 1. Sobald die klinische Prüfung beendet ist, braucht der Prüfer die von ihm behandelten Prüfungsteilnehmer nicht mehr aktiv auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen, sofern im Prüfplan nichts anderes vorgesehen ist. 2. MELDUNG MUTMASSLICHER UNERWARTETER SCHWERWIEGENDER NEBENWIRKUNGEN („SUSAR“) VOM SPONSOR AN DIE AGENTUR GEMÄSS ARTIKEL 42 2.1. Unerwünschte Ereignisse und Kausalzusammenhang 2. Derselben Berichtspflicht wie Nebenwirkungen unterliegen auch Medikationsfehler, Schwangerschaften und andere als die im Prüfplan vorgesehenen Verwendungen, einschließlich unsachgemäßer und missbräuchlicher Verwendungen des Präparats. 3. Bei der Festlegung, ob ein unerwünschtes Ereignis eine Nebenwirkung darstellt, ist zu berücksichtigen, ob eine begründete Möglichkeit für die Feststellung eines Kausalzusammenhangs zwischen dem Ereignis und dem Prüfpräparat besteht, die auf der Analyse der vorliegenden Erkenntnisse beruht. 4. Liegen keine Informationen über einen Kausalzusammenhang vom berichterstattenden Prüfer vor, muss der Sponsor den berichterstattenden Prüfer konsultieren und ihn um Stellungnahme zu dieser Frage bitten. Der Sponsor darf die Einschätzung des Kausalzusammenhangs durch den Prüfer nicht herabstufen. Ist der Sponsor anderer Ansicht über den Kausalzusammenhang als der Prüfer, muss die Meldung die Stellungnahme sowohl des Prüfers als auch des Sponsors enthalten. 2.2. „Erwartet“/„unerwartet“ und Referenzinformationen zur Sicherheit 5. Bei der Festlegung, ob ein unerwünschtes Ereignis unerwartet ist, ist zu berücksichtigen, ob sich durch das Ereignis signifikante neue Informationen über die Spezifität, das häufigere Vorkommen oder den Schweregrad einer bekannten, bereits dokumentierten schwerwiegenden Nebenwirkung ergeben. 6. Die zu erwartenden Nebenwirkungen werden vom Sponsor in den Referenzinformationen zur Sicherheit dargelegt. Die Erwartungswahrscheinlichkeit wird anhand bereits früher mit dem Wirkstoff beobachteter Ereignisse festgelegt, nicht mit Blick auf die erwarteten pharmakologischen Eigenschaften eines Arzneimittels oder Ereignisse in Zusammenhang mit der Krankheit des Prüfungsteilnehmers. 7. Die Referenzinformationen zur Sicherheit sind in der Fachinformation oder der Prüferinformation enthalten. Im Anschreiben muss darauf verwiesen werden, an welcher Stelle in den Antragsunterlagen sich die Referenzinformationen zur Sicherheit befinden. Liegen für das Prüfpräparat Zulassungen in mehreren betroffenen Mitgliedstaaten mit verschiedenen Fachinformationen vor, wählt der Sponsor die unter Berücksichtigung der Sicherheit der Prüfungsteilnehmer am besten geeignete Fachinformation als Referenzinformationen zur Sicherheit aus. 8. Die Referenzinformationen zur Sicherheit können sich im Laufe der klinischen Prüfung ändern. Für die Zwecke der Meldung mutmaßlicher unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen gilt die Fassung der Referenzinformationen zur Sicherheit zur Zeit des Auftretens der mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Daher wirkt sich eine Änderung der Referenzinformationen zur Sicherheit auf die Anzahl der zu meldenden mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen aus. Für die für die Zwecke des Jahressicherheitsberichts geltenden Referenzinformationen zur Sicherheit siehe Abschnitt 3. 9. Hat der berichterstattende Prüfer Informationen darüber vorgelegt, ob ein Ereignis zu erwarten ist, ist dies vom Sponsor zu berücksichtigen. 2.3. Informationen für die Meldung mutmaßlicher unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen 10. Die Informationen müssen mindestens Folgendes umfassen: 11. Darüber hinaus sind zur korrekten elektronischen Verarbeitung des Berichts folgende verwaltungstechnische Informationen vorzulegen: 2.4. Folgeberichte über mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen 12. Ist die Erstmeldung einer mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung gemäß Artikel 42 Absatz 2 Buchstabe a (tödlich oder lebensbedrohlich) unvollständig, wenn der Sponsor beispielsweise nicht alle Informationen/Bewertungen binnen sieben Tagen vorgelegt hat, muss der Sponsor innerhalb von weiteren acht Tagen einen vollständigen Bericht auf der Grundlage der ursprünglichen Informationen übermitteln. 13. Die Frist für die Erstmeldung (Tag 0 = Di 0) beginnt, sobald die Informationen, die die Mindestkriterien für die Meldung enthalten, beim Sponsor eingegangen sind. 14. Erhält der Sponsor signifikante neue Informationen über einen bereits gemeldeten Fall, wird die Frist wieder auf Tag 0 gesetzt, d. h. auf den Tag des Eingangs der neuen Informationen. Diese Informationen sind binnen 15 Tagen als Folgebericht zu melden. 15. Falls der ursprüngliche Bericht über eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung gemäß Artikel 42 Absatz 2 Buchstabe a (die ursprünglich nicht als tödlich oder lebensbedrohlich betrachtet wurde, sich jedoch dann als tödlich oder lebensbedrohlich erweist) unvollständig ist, wird so rasch wie möglich ein Folgebericht erstellt, jedenfalls aber binnen sieben Tagen, nachdem festgestellt wurde, dass die Nebenwirkung tödlich oder lebensbedrohlich ist. Der Sponsor übermittelt binnen zusätzlichen acht Tagen einen vollständigen Bericht. 16. In Fällen, in denen sich eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung als tödlich oder lebensbedrohlich erweist, obwohl sie ursprünglich nicht als solche betrachtet wurde, und noch keine Erstmeldung übermittelt wurde, muss eine kombinierte Meldung erfolgen. 2.5. Entblindete Behandlungszuweisung 17. Der Prüfer entblindet die Behandlungszuweisung eines Prüfungsteilnehmers im Laufe einer klinischen Prüfung nur dann, wenn eine Entblindung für die Sicherheit des Prüfungsteilnehmers relevant ist. 18. Bei der Meldung einer mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung an die Agentur entblindet der Sponsor nur die Behandlungszuweisung des Prüfungsteilnehmers, der von der mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung betroffen ist. 19. Wenn ein Ereignis möglicherweise eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung ist, nimmt der Sponsor nur für diesen Prüfungsteilnehmer eine Entblindung vor. Für die für die Durchführung der klinischen Prüfung sonstigen Verantwortlichen (Verwaltung, Aufsicht, Prüfer) und die für Datenanalyse und Ergebnisauswertung der klinischen Prüfung bei Prüfungsabschluss Verantwortlichen, wie Biometrie-Personal, muss die Verblindung beibehalten werden. 20. Auf unverblindete Informationen dürfen nur Personen Zugriff haben, die an der Sicherheitsberichterstattung an die Agentur und Überwachungsstellen für Datensicherheit („DSMB“) mitwirken müssen, oder Personen, die während der klinischen Prüfung laufende Sicherheitsbewertungen durchführen. 21. Im Falle von klinischen Prüfungen bei Erkrankungen mit hoher Morbidität oder hoher Mortalität, deren Wirksamkeits-Endpunkte auch mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen sein könnten, oder wenn Mortalität oder ein anderes „schwerwiegendes“ Ergebnis (das möglicherweise als mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung gemeldet werden könnte) den Wirksamkeits-Endpunkt in der klinischen Prüfung darstellt, kann jedoch die Integrität der klinischen Prüfung gefährdet werden, wenn systematisch eine Entblindung vorgenommen wird. Unter diesen und ähnlichen Umständen muss der Sponsor im Prüfplan hervorheben, welche schwerwiegenden Ereignisse als krankheitsbedingt gelten und nicht einer systematischen Entblindung sowie der Pflicht zur beschleunigten Meldung unterliegen. 22. Wenn sich nach der Entblindung erweist, dass es sich um eine mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung handelt, gelten die Meldebestimmungen für mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen nach Artikel 42 und Abschnitt 2 dieses Anhangs. 3. JÄHRLICHE SICHERHEITSBERICHTERSTATTUNG DES SPONSORS 23. Der Bericht sollte als Anhang die Referenzinformationen zur Sicherheit enthalten, die zu Beginn des Berichtszeitraums galten. 24. Die zu Beginn des Berichtszeitraums geltenden Referenzinformationen zur Sicherheit dienen während des gesamten Berichtszeitraums als Referenzinformationen zur Sicherheit. 25. Wurden die Referenzinformationen zur Sicherheit während des Berichtszeitraums wesentlich geändert, so müssen diese Änderungen im jährlichen Sicherheitsbericht aufgeführt werden. Außerdem müssen in diesem Fall die geänderten Referenzinformationen zur Sicherheit als Anhang zum Bericht übermittelt werden, zusätzlich zu den zu Beginn des Berichtszeitraums geltenden Referenzinformationen zur Sicherheit. Trotz der Änderung der Referenzinformationen zur Sicherheit dienen die zu Beginn des Berichtszeitraums geltenden Referenzinformationen zur Sicherheit für den gesamten Berichtszeitraum als Referenzinformationen zur Sicherheit. ANHANG IV INHALT DER ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE DER KLINISCHEN PRÜFUNG Die Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung enthält Informationen zu folgenden Aspekten: A. ANGABEN ZUR KLINISCHEN PRÜFUNG B. VERWALTUNG DER PRÜFUNGSTEILNEHMER C. BASISMERKMALE D. ENDPUNKTE E. UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE F. ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN ANHANG V INHALT DER ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE DER KLINISCHEN PRÜFUNG FÜR LAIEN Die Zusammenfassung der Ergebnisse der klinischen Prüfung für Laien enthält Informationen zu folgenden Aspekten: ANHANG VI ETIKETTIERUNG DER PRÜF- UND HILFSPRÄPARATE A. NICHT ZUGELASSENE PRÜFPRÄPARATE A.1. Allgemeine Bestimmungen 1. Folgende Angaben sind auf der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung aufzuführen: 2. Symbole oder Piktogramme können zur Verdeutlichung bestimmter oben genannter Angaben verwendet werden. Weitere Angaben und Warn- oder Handhabungshinweise können aufgeführt sein. 3. Adresse und Telefonnummer des Hauptansprechpartners müssen nicht auf dem Etikett erscheinen, wenn den Prüfungsteilnehmern eine Beilage oder Karte mit diesen Informationen ausgehändigt wurde und sie die Anweisung erhalten haben, diese jederzeit bei sich zu tragen. A.2. Begrenzte Etikettierung der Primärverpackung A.2.1. Primärverpackung und äußere Umhüllung werden zusammen überreicht 4. Sofern das Präparat dem Prüfungsteilnehmer oder der das Arzneimittel verabreichenden Person in einer Form überreicht wird, bei der Primärverpackung und äußere Umhüllung untrennbar miteinander verbunden sind, und auf der äußeren Umhüllung die in Abschnitt A.1 genannten Angaben aufgeführt sind, erscheinen die folgenden Angaben auf der Primärverpackung (oder der verschlossenen Dosiervorrichtung, die die Primärverpackung enthält): A.2.2. Kleine Primärverpackungen 5. Im Falle von Primärverpackungen in Form einer Blisterverpackung oder kleiner Einheiten wie beispielsweise Ampullen, auf denen die in Abschnitt A.1 genannten Angaben nicht möglich sind, trägt die äußere Umhüllung ein Etikett mit diesen Angaben. Die Primärverpackung muss die nachstehenden Angaben aufweisen: B. NICHT ZUGELASSENE HILFSPRÄPARATE 6.1. Folgende Angaben sind auf der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung aufzuführen: 6.2. Für den Fall, dass die Primärverpackung und die äußere Umhüllung zusammengehalten werden sollen, hat die äußere Umhüllung die in Abschnitt B.6.1. aufgeführten Angaben zu tragen. Die Primärverpackung hat die in Abschnitt B.6.1. genannten Angaben zu tragen, außer der Verwendungsdauer (Verfallstag oder gegebenenfalls Tag für Wiederholungsprüfung), die weggelassen werden kann. 6.3. Im Falle von Primärverpackungen in Form einer Blisterverpackung oder kleiner Einheiten wie beispielsweise Ampullen, auf denen die in Abschnitt B.6.1. genannten Angaben nicht möglich sind, ist eine äußere Umhüllung mit einem Etikett, das diese Angaben trägt, vorzusehen. Die Primärverpackung hat die in Abschnitt B.6.1. genannten Angaben zu tragen, außer der Verwendungsdauer (Verfallstag oder gegebenenfalls Tag für Wiederholungsprüfung), die weggelassen werden kann. C. ZUSÄTZLICHE KENNZEICHNUNG BEREITS ZUGELASSENER PRÜFPRÄPARATE 7. Folgende Angaben sind gemäß Artikel 67 Absatz 2 auf der Primärverpackung und der äußeren Umhüllung aufzuführen: D. ERSETZEN VON INFORMATIONEN 8. Anders als die in Nummer 9 aufgelisteten Angaben dürfen die in den Abschnitten A, B und C aufgeführten Angaben auf dem Etikett eines Produkts entfallen und durch anderweitige Mechanismen zur Verfügung gestellt werden, z. B. Verwendung eines zentralen elektronischen Randomisierungssystems, Verwendung eines zentralen Informationssystems, vorausgesetzt, dass die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer und die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der Daten dadurch nicht beeinträchtigt werden. Eine solche Vorgehensweise ist im Prüfplan zu begründen. 9. Die in den folgenden Nummern genannten Angaben dürfen auf dem Etikett eines Produkts nicht weggelassen werden: ANHANG VII ÜBEREINSTIMMUNGSTABELLE Richtlinie 2001/20/EG Vorliegende Verordnung Artikel 1 Absatz 1 Artikel 1 und Artikel 2 Absatz 1 und Absatz 2 Nummern 1, 2 und 4 Artikel 1 Absatz 2 Artikel 2 Absatz 2 Nummer 30 Artikel 1 Absatz 3 Unterabsatz 1 — Artikel 1 Absatz 3 Unterabsatz 2 Artikel 47 Unterabsatz 3 Artikel 1 Absatz 4 Artikel 47 Unterabsatz 2 Artikel 2 Artikel 2 Artikel 3 Absatz 1 — Artikel 3 Absatz 2 Artikel 4, 28, 29 und 76 Artikel 3 Absatz 3 Artikel 28 Absatz 1 Buchstabe f Artikel 3 Absatz 4 Artikel 28 Absatz 1 Buchstabe g Artikel 4 Artikel 10 Absatz 1, Artikel 28, 29 und 32 Artikel 5 Artikel 10 Absatz 2, Artikel 28, 29 und 31 Artikel 6 Artikel 4 bis 14 Artikel 7 Artikel 4 bis 14 Artikel 8 — Artikel 9 Artikel 4 bis 14 Artikel 10 Buchstabe a Artikel 15 bis 24 Artikel 10 Buchstabe b Artikel 54 Artikel 10 Buchstabe c Artikel 37 und 38 Artikel 11 Artikel 81 Artikel 12 Artikel 77 Artikel 13 Absatz 1 Artikel 61 Absätze 1 bis 4 Artikel 13 Absatz 2 Artikel 61 Absatz 2 Artikel 13 Absatz 3 Unterabsatz 1 Artikel 62 Absatz 1, Artikel 63 Absätze 1 und 3 Artikel 13 Absatz 3 Unterabsatz 2 Artikel 63 Absatz 1 Artikel 13 Absatz 3 Unterabsatz 3 — Artikel 13 Absatz 4 Artikel 62 Absatz 2 Artikel 13 Absatz 5 — Artikel 14 Artikel 66 bis 70 Artikel 15 Absatz 1 Artikel 78 Absätze 1, 2 und 5 Artikel 15 Absatz 2 Artikel 78 Absatz 6 Artikel 15 Absatz 3 — Artikel 15 Absatz 4 — Artikel 15 Absatz 5 Artikel 57 und 58, Artikel 78 Absatz 7 Artikel 16 Artikel 41 Artikel 17 Absatz 1 Buchstaben a bis c Artikel 42 Artikel 17 Absatz 1 Buchstabe d — Artikel 17 Absatz 2 Artikel 43 Artikel 17 Absatz 3 Buchstabe a — Artikel 17 Absatz 3 Buchstabe b Artikel 44 Absatz 1 Artikel 18 — Artikel 19 Unterabsatz 1 erster Satz Artikel 75 Artikel 19 Unterabsatz 1 zweiter Satz Artikel 74 Artikel 19 Unterabsatz 2 Artikel 92 Artikel 19 Unterabsatz 3 — Artikel 20 — Artikel 21 Artikel 88 Artikel 22 — Artikel 23 — Artikel 24 —